Dégénérescence musculaire chez Caenorhabditis elegans : caractérisation morphologique et étude de suppresseurs

Muscle degeneration in Caenorhabditis elegans : morphological caracterisation and study of suppressors

• Auteur / Autrice : Nicolas Brouilly
• Direction : Kathrin Gieseler
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Genetique, biologie moleculaire et cellulaire
• Date : Soutenance le 23/09/2013
• Etablissement(s) : Lyon 1
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale de Biologie Moléculaire Intégrative et Cellulaire (Lyon ; 1999-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de génétique moléculaire et cellulaire
• Jury : Président / Présidente : Jean-Louis Bessereau
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Laurent Messonnier
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Gillian Butler-Browne, Grégoire Michaux

Mots clés

Mots clés contrôlés

Maladies musculaires

Caenorhabditis elegans

Myopathie pseudo-hypertrophique de Duchenne

Myopathie primitive progressive

Mots clés libres

Dystrophie musculaire de Duchenne (DMD)

Dystrophine

Nématode C. elegans

Microscopie électronique à transmission (MET)

Microscopie optique confocale

Muscle strié

Duchenne muscular dystrophy (DMD)

Dystrophin

Model C. elegans

Electronic microscopy trnasmission

Confocal optical microscopy

Striated muscle

Résumé

Les dystrpohies musculaires sont des maladies génétiques rares qui se caractérisent par une dégénérescence musculaire progressive. la Dystrophie Musculaire de Duchenne (DMD) qui est la plus sévère d'entre elles est due à des mutations dans le gène de la dystrophine. Les mécanismes cellulaires impliqués dans le processus de dégénérescence des muscles restent peu compris et aucun traitement efficace n'existe à ce jour. Notre équipe a développé un modèle de la DMD chez le nématode C. elegans qui présente une dégénérescence musculaire progressive. Pendant ma thèse, j'ai caractérisé le processus de dégénérescence musculaire chez ce modèle par microscopie électronique. J'ai également contribué à une étude du rôle des mitochondries dans la dégénérescence musculaire dystrophine-dépendante chez le nématode. Par ailleurs, j'ai étudié l'effet de suppresseurs pharmacologique et génétiques de la dégénérescence musculaire dystrophine-dépendante. Enfin, j'ai pu mettre en évidence que la force exercée par le muscle influence le taux de dégénérescence musculaire. L'ensemble des résultats obtenus au cours de ma thèse, suggèrent que la perte de fonctions de la dystrophine affecte chez le nématode l'intégrité du sarcolemme et des structures d'ancrage des sarcomères et déclenche ainsi une cascade d'événements intracellulaires conduisant in fin à la mort de la cellule musculaire. Ainsi mes travaux dethèse mettent en évidence de nouveau mécanismes cellulaires impliqués dans la dégénérescence musculaire et ouvrent de nouvelles perspectives pour le développement de thérapie visant à cibler les défauts primaires ou secondaires induits par la perte de fonction de la dystrophine

Muscle dystrophies are genetic diseases caraterized by progressive muscle degeneration. Duchenne Muscular Dystrophy (DMD) is the most severe and is due to a mutation in the gene coding the dystrophin protein. The cellular mechanisms implicated in the degenerating process arte not understood yet and there is still no efficient treatment to cure the disease. Our group decvelopped a DMD model in C. elegans that presents progressive muscle degeneration. During my PhD thesis, I characterized the process of muscle degeneration in this model by electron microscopy. I also contribued to an investigation of the role of mitochondira in dystophin-dependant muscle degeneration. I also studied the effect of pharmacological and genetic suppressors of muscle degeneration. Finally, I showed that the force developped by the worm to move influences the level of muscle degeneration. Altogether, the results I obtained during my PhD thesis, suggest that the loss of funciotnof the dystrophin protein affects the integrity of the muscle plasma membrane and the sarcomeres anchoring structures triggering a cascade of intracellular events leading to the muscle cell death in C. elegans. Therefore, my results highlight new cellular mechanisms implicated in the phenomenon of muscle degeneration and open new perspectives for the development of therapies targeting primary and secondary defects induced by the dystrophin loss of function.