Synthèse et évaluation biologique de dérivés hétérocyliques comme agents anti-cancéreux
Auteur / Autrice : | Cong Viet Do |
Direction : | Roland Barret, Thierry Lomberget |
Type : | Thèse de doctorat |
Discipline(s) : | Biomolécules, pharmacologie, thérapeutique |
Date : | Soutenance le 18/06/2013 |
Etablissement(s) : | Lyon 1 |
Ecole(s) doctorale(s) : | École doctorale Interdisciplinaire Sciences-Santé (Villeurbanne ; 1995-....) |
Partenaire(s) de recherche : | Laboratoire : SFR Biosciences (France) |
Jury : | Président / Présidente : Benoît Rigo |
Examinateurs / Examinatrices : Marek Hafteck | |
Rapporteur / Rapporteuse : Bernard Refouvelet, Ahcène Boumendjel |
Mots clés
Résumé
La combrétastatine A-4 est un produit naturel isolé d'un arbuste africain Combretum caffrum et qui possède de très intéressantes propriétés biologiques: inhibition de la polymérisation de la tubuline et propriétés antiprolifératives auprès de nombreuses cellules tumorales. Malheureusement, ce produit possède de propriétés pharmacocinétiques non optimales qui limitent son application clinique. Par conséquent de nombreux dérivés synthétiques ont été testés et parmi ceux-ci, l'isocombrétastatine A-4 (isoCA-4). Dans notre travail de thèse, nous avons donc synthétisé des analogues de l'isoCA-4 dont un des cycles aromatiques a été remplacé par des hétérocycles thiophènes et benzothiophènes diversement substitués. Certains de ces produits ont montré des activités du même ordre que la colchicine, substance de référence sur la polymérisation de la tubuline, et sur la prolifération de cellules mélanocytaires IC8. Les composés présentant une structure benzo[b]thiophène montrent une meilleure activité que ceux ayant une simple structure thiophène. De plus, les composés portant une chaine latérale en position 2 montrent une activité supérieure à ceux substitués en position 3.D'autre part, les stuctures indénoindoles sont connues comme étant de puissants inhibiteurs de la caséine kinase 2 (CK2), celle-ci joue un rôle important dans de nombreux processus cellulaires. A partir de cette structure indénoindole et, en utilisant une stratégie proche de celle utilisée pour la série précédente (par introduction d'un atome d'iode en position ortho et cyclisation pallado-catalysée), nous avons synthétisé des analogues indénohétérocycliquesen remplaçant le noyau indolepar des noyauxthiophèneetbenzo[b]thiophène. L'activité inhibitrice de ces dérivés vis-à-vis de la CK2 a été évaluée et l'un de ces composés a montré une forte activité