Rôle et modes d'action de la Tétraspanine 8 dans l'invasion précoce du mélanome cutané

The molecular involvement of Tetraspanin 8 in early cutaneous melanome invasion

• Auteur / Autrice : Manale El Kharbili
• Direction : Odile Berthier-Vergnes
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie moléculaire intégrative et cellulaire
• Date : Soutenance le 30/04/2013
• Etablissement(s) : Lyon 1
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale de Biologie Moléculaire Intégrative et Cellulaire (Lyon ; 1999-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de génétique moléculaire et cellulaire
• Jury : Président / Présidente : Jérôme Lamartine
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Guy Mouchiroud, Françoise Degoul
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Lionel Larue, Claude Boucheix

Mots clés

Mots clés contrôlés

Thérapie moléculaire ciblée

Métastases

Mélanome

Tétraspanines

Mots clés libres

Tétraspanine 8

Mélanome

Invasion

Jonction dermo-épidermique

Voies de signalisation

Tetraspanin 8

Melanoma

Invasion

Basement membrane

Signaling pathways

Résumé

Le mélanome cutané est le plus agressif des cancers de la peau. Sa dangerosité provient de sa grande capacité à former des métastases. A l’heure actuelle, la prévention et la détection précoce de la lésion primitive restent les seuls moyens d’aboutir à une guérison. En effet, ce cancer est particulièrement reconnu pour sa résistance aux thérapies actuelles sous sa forme métastatique. Le mélanome se développe à partir des mélanocytes de la peau, qui après des évènements oncogéniques, prolifèrent de manière anarchique dans l’épiderme. Par la suite, certaines cellules de la tumeur acquièrent un phénotype invasif qui leur permet de franchir la jonction dermo-épidermique et envahissent le derme, pour y proliférer et le coloniser en profondeur. Une fois dans le derme, les cellules de mélanome peuvent disséminer à distance par voie lymphatique et sanguine pour former des métastases dans les organes cibles. La dégradation de la jonction dermo-épidermique conduisant à l’invasion du derme est la première étape qui mène à la formation de métastase. Dans l’équipe on s’intéresse à l’étude des mécanismes de l’invasion dermique. Grâce au travail fourni, nous avons pu identifier un nouvel acteur moléculaire intervenant dans l’invasion précoce du mélanome cutané : La Tétraspanine 8. Le but de ce travail de thèse a donc été de définir le rôle et le mode d’action de cette protéine. Nous avons réussi à établir l’implication de la Tétraspanine 8 dans la perte d’adhérence des cellules de mélanome aux protéines de la matrice extracellulaire, en association avec une inhibition de l’activation de l’intégrine β1 et avec une diminution de la phosphorylation de la kinase ERK. Nous avons également obtenu des résultats impliquant la Tspan8 dans l’invasion du derme par les cellules de mélanome, en association avec augmentation de la stabilité de β-caténine. Enfin, les tests de tumorigénicité, réalisés dans les souris Nude, permettent d’établir que l’expression de Tspan8 procure aux cellules de mélanome un pouvoir tumorigène. À long terme, ce travail vise à faire émerger de nouveaux marqueurs de pronostic mais aussi de nouvelles cibles thérapeutiques visant à bloquer la progression du mélanome avant l’apparition des métastases

Cutaneous melanoma is the most aggressive skin cancer since its great ability to form metastasis. Successful treatment depends on its early detection, as the metastatic form is resistant to current therapies. Melanoma cells, developing from the melanocytes of the skin, proliferate first in the epidermis. Subsequently, some tumor cells acquire an invasive phenotype, degrade the dermal-epidermal junction and invade the dermis where they proliferate and deeply colonize the tissue. Melanoma cells can then enter the circulatory system and disseminate to form metastases in the target organs. Degradation of the basement membrane and invasion of the dermis are therefore the early events of melanoma tumor invasion and the first step leading to the formation of metastases. In the team, we are interested in the study of the poorly understood mechanisms of dermal invasion. We have identified a novel molecular mediator of the early cutaneous melanoma invasion : the Tetraspanin 8. The aim of this thesis was therefore to define the role and the mode of action of this protein. We have established the involvement of Tetraspanin 8 in the loss of melanoma cells anchorage to matrix proteins and also in the degradation of dermalepidermal junction components. We have then obteined data that indicate the involvement of ERK/MAPK and PI3K/AKT signaling pathways, in the invasive phenotype, downstream of the Tetraspanin 8. Although much is yet to be learned ragarding the clinical relevace of Tetraspanin 8 function, we postulate that it could be a promising new therapeutic target in anti-invasive therapies for cutaneous melanoma