Influence de l’ischémie et de la cinétique de reperfusion myocardique sur la structure et le fonctionnement des mitochondries chez le porc : effets de la trimétazidine, de la ranolazine et du propranolol

Influence of ischemia and myocardial repercussion kinetics on the structure and function of mitochondria in pigs : Effects of trimetazidine, ranolazine and propanol

• Auteur / Autrice : Leila Dehina
• Direction : Quadiri Timour
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Pharmacologie
• Date : Soutenance le 06/02/2013
• Etablissement(s) : Lyon 1
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Interdisciplinaire Sciences-Santé (Villeurbanne ; 1995-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Structure fédérative de recherche santé Lyon-Est
• Jury : Président / Présidente : Jacques Descotes
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Philippe Chevalier, Michel Ollagnier
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Mohamed Chahine, Marc Freysz
• DOI : 10.70675/97590311zbf9dz4829z9dfcz08f4503e2537

Mots clés

Mots clés contrôlés

Fibrillation ventriculaire

Mitochondries

Infarctus du myocarde

Porc

Mots clés libres

Fibrillation ventriculaire

Lésions d’ischémie-reperfusion

Mitochondries

Radicaux libres oxygénés

Charge calcique

Consommation d’oxygène

Pores de transition membranaires mitochondriales

Ventricular fibrillation

Ischemia-reperfusion lesions

Mitochondria

Reactive oxygen species

Calcium overload

Oxygen consumption

Mitochondrial permeability transition pores

Résumé

La production de radicaux libres oxygénés (ROS), la surcharge calcique cytosolique et l’ouverture des pores de transition membranaires mitochondriales (mPTP) consécutives à l’ischémie myocardique (IM) sont aggravées lors de la reperfusion. Dans cette thèse, nous nous sommes intéressés : 1) à l’évaluation des effets de la trimétazidine sur le seuil électrique de fibrillation ventriculaire (VFT) et sur les lésions structurales et fonctionnelles des mitochondries lors de l’IM (étude 1, N=26 porcs); 2) à la détermination de la cinétique d’évolution des lésions d’ischémie/reperfusion (I/R) (étude 2a, N=30 porcs) ;3) à l’étude de l’impact de la ranolazine, du propranolol et de leur association dans la préventions des lésions d’I/R (étude 2b, N=30 porcs). Ces études qui ont été réalisées sur le cœur de porcs anesthésiés, ont permis de suivre l’évolution des paramètres électrophysiologiques et hémodynamiques cardiaques et, à l’échelle cellulaire, l’évolution de la structure et de la fonction des mitochondries. Les résultats montrent : 1) dans l’étude 1 : que la TMZ prévient la chute du VFT et l’ensemble des altérations structurales et fonctionnelles mitochondriales observées lors de l’IM ; 2) dans l’étude 2a : que les lésions observées durant l’IM sont significativement aggravées dans les premières dizaines de secondes de la reperfusion alors qu’une certaine amélioration est observée après 10 et surtout 45 min de reperfusion; 3) dans l’étude 2b : qu’un prétraitement par de la ranolazine, du propranolol et par leur association réduit la sévérité de ces lésions d’I/R. Les mécanismes moléculaires et cellulaires d’action des produits utilisés dans cette étude seraient en rapport avec l’amélioration des lésions de l’I/R

The generation of reactive oxygen species (ROS), the cytosolic calcium overload and the opening of mitochondrial permeability transition pores (mPTP) resulting from myocardial ischemia (MI) are aggravated during reperfusion. In the present work, the following points have been addressed: 1) the evaluation of trimetazidine effects on the electrical threshold of ventricular fibrillation (VFT) and both structural and functional alterations of mitochondria during MI (study 1, N=26 pigs); 2) the determination of the kinetics of ischemia/reperfusion (I/R) lesions (study 2a, N=30 pigs); 3) the protective effects of ranolazine and propranolol, alone or combined on I/R lesions (study 2b, N=30 pigs). All studies were performed in anesthetized pigs. They allowed to follow changes in cardiac electrophysiological and hemodynamic parameters and, at the cellular level, changes in the structure and function of mitochondria. The obtained results show: 1) in study 1, that TMZ can prevent the drop in VFT and all structural and functional alterations of mitochondria noticed during MI; 2) in study 2a, that the lesions seen during MI are significantly aggravated within the first seconds of reperfusion whereas some improvement is observed after 10 minutes and more markedly after 45 minutes of reperfusion; 3) in study 2b, that pretreatment with ranolazine or propranolol, alone or combined can reduce the severity of I/R lesions. The molecular and cellular mechanisms of action of both agents are thought to be involved in this improvement of I/R lesions