Thèse soutenue

Synthèse et évaluation biologique de différents composés hétérocycliques : Aurones à partir de Coumarines et de Chromones, Quinoléines et Pyrimidines comme inhibiteurs de DNMT, Coumarines comme inhibiteurs potentiels de NF-kB

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Auteur / Autrice : Clemens Zwergel
Direction : Gilbert Kirsch
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Chimie
Date : Soutenance le 16/12/2013
Etablissement(s) : Université de Lorraine
Ecole(s) doctorale(s) : SESAMES - Ecole Doctorale Lorraine de Chimie et Physique Moléculaires
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Structures et réactivité des systèmes moléculaires complexes (Nancy)
Jury : Président / Présidente : Jean Bernard Regnouf de Vains
Examinateurs / Examinatrices : Claus Jacob
Rapporteurs / Rapporteuses : Ahcène Boumendjel, Joachim Jose, André Luxen

Résumé

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Aujourd'hui, le cancer est devenu un problème majeur de santé publique avec 12,7 millions de nouveaux cas de cancer et 7,6 millions de décès enregistrés en 2008. Même si le nombre des personnes qui guérissent augmente, les décès sont toujours importants. Les raisons, malgré un diagnostic précoce et correct, sont l'absence de traitements efficaces et l'émergence des résistances à la thérapie anticancéreuse. C'est pourquoi les chercheurs s'intéressent aux nouvelles approches pour développer des traitements puissants et sélectifs pour vaincre le cancer. Dans notre première approche, nous avons développé une série de dérivés de composés naturels appelés aurones. Les aurones jouent un rôle important dans la pigmentation jaune lumineuse de certaines fleurs et certains fruits et montrent des nombreuses activités biologiques. Nous avons combiné le motif benzofuranone des aurones avec d'autres motifs de la coumarine et chromone inspirées par la nature. Ces nouveaux composés montrent une activité anticancéreuse prometteuse, car ils sont capables de bloquer le cycle cellulaire dans les cellules cancéreuses K562 et peuvent y induire l'apoptose. Ils sont donc un motif intéressant pour un développement ultérieur de recherches. Ensuite nous avons concentré notre attention sur un objectif épigénétique. Les méthyltransférases d'ADN sont considérées comme une cible intéressante en oncologie. L'usage d'inhibiteurs spécifiques de la méthyltransferase d'ADN (DNMTi) pourrait réactiver les gènes suppresseurs de tumeurs et induire la reprogrammation des cellules cancéreuses, conduisant à l'arrêt de leur prolifération et finalement à leur mort. Nous avons amélioré le composé connu SGI1027 par modification de la structure. Nous avons obtenu des nouveaux inhibiteurs de la méthyltransferase d'ADN non- nucléosidiques, plus puissants et plus sélectifs que le composé principal. L'activité anti-cancéreuse de nos composés quinoléiniques et pyrimidiniques est testée sur différentes lignées cellulaires de cancer indiquant leur future utilisation possible dans un traitement anti-cancéreux puissant et sélectif. Une troisième série d'analogues de curcuminoïdes à base de coumarine a été préparée et testée pour sa capacité potentielle à moduler la voie TNF-alpha induit par NF-kB dans les cellules cancéreuses K562. Cependant, nous n'avons pas été capable de montrer l'implication de la voie ciblée jusqu'à maintenant. Des études complémentaires et plus approfondies doivent être menées afin d'estimer les propriétés biologiques de ces composés dans la participation éventuelle à différentes voies