Conception et synthèse de nouvelles molécules bioactives duales : vers des composés antagonistes AT1 et agonistes PPAR[gamma]

Design and synthesis of new molecules endowed with dual activity : towards new AT1 antagonists and PPAR[gamma] agonists

• Auteur / Autrice : Maxime Meyer
• Direction : Yves Chapleur, Michel Boisbrun
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie
• Date : Soutenance le 05/12/2013
• Etablissement(s) : Université de Lorraine
• Ecole(s) doctorale(s) : SESAMES - Ecole Doctorale Lorraine de Chimie et Physique Moléculaires
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Structures et réactivité des systèmes moléculaires complexes (Nancy)
• Jury : Président / Présidente : Gérald Monard
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Daniel Henrion
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Abdallah Hamze, Janos Sapi

Mots clés

Mots clés contrôlés

Diabète non-insulinodépendant

Thérapeutique

Hypertension artérielle

Relations structure-activité

Synergie des médicaments

Synthèse (chimie)

Biomolécules actives

Mots clés libres

Ligands multiples

Synthèse hétérocyclique

Modélisation moléculaire

Diabète de type II

Hypertension

PPAR[gamma]

AT1

Multiple ligands

Heterocyclic synthesis

Molecular modeling

Type II diabetes

Hypertension

PPAR[gamma]

AT1

Résumé

Certains antagonistes du récepteur AT1 (« angiotensin II type 1 receptors ») utilisés dans le traitement de l'hypertension artérielle ont par la suite également montré une activité au niveau de PPAR[gamma] (« Peroxisome Proliferator Activated Receptor [gamma] »), un récepteur impliqué dans la régulation du métabolisme du glucose. Cela constitue une nouvelle approche thérapeutique vers un traitement concomitant de l'hypertension artérielle et du diabète de type II, qui sont souvent associés. Dans ce contexte, nous nous sommes dirigés vers la conception rationnelle de molécules capables d'interagir à la fois sur les deux récepteurs impliqués dans ces affections. Pour cela, nous avons utilisé le concept de « designed multiple ligand » tel qu'il a été défini par certains chercheurs de l'Industrie pharmaceutique. Nous l'avons appliqué en combinant les pharmacophores propres aux antagonistes du récepteur AT1 et aux agonistes de PPAR[gamma], afin de générer une série diversifiée de composés. Afin de diriger la conception de ces molécules, nous avons par ailleurs réalisé des expérimentations de modélisation moléculaire (« docking ») sur PPAR[gamma]. Cela nous a conduits à développer une nouvelle méthode dans le but de prédire le caractère agoniste des composés étudiés. Enfin les molécules ont été évaluées pour leurs propriétés antagonistes AT1 et agoniste PPAR[gamma]. D'intéressantes relations structures activités ont été dégagées

Some angiotensin II-type 1 receptor (AT1) antagonists, used for blood pressure control, exhibit also an activity on peroxisome proliferator activated receptor [gamma] (PPAR[gamma]), which is involved in the control of glucose metabolism. Such compounds could be promising drugs for the treatment of both hypertension and type II diabetes, which are often concomitant. Therefore, we have rationally designed molecules potentially able to interact with both receptors involved in these diseases. We used the ''design multiple ligands'' concept, as previously developed by industrial pharmacists, to build up a diversified molecule set via combination of both pharmacophores of AT1 and PPAR[gamma] receptor antagonists and agonists, respectively. Molecular modeling experiments (docking) on PPAR[gamma] were conducted to rationalise the synthesis and allow us to predict in some extent the agonistic activity of the studied compounds