Effet protecteur du sulfure d'hydrogène, de la protéine C activée et de la dexamétasone dans la modulation hémodynamique et inflammatoire de l'ischémie/reperfusion
Auteur / Autrice : | Khodr Issa |
Direction : | Bruno Lévy |
Type : | Thèse de doctorat |
Discipline(s) : | Sciences de la vie et de la santé |
Date : | Soutenance le 24/06/2013 |
Etablissement(s) : | Université de Lorraine |
Ecole(s) doctorale(s) : | École doctorale BioSE - Biologie, Santé, Environnement |
Partenaire(s) de recherche : | Laboratoire : Risque Cardiovasculaire, rigidité-fibrose et hypercoagulabilité (Nancy) |
Jury : | Président / Présidente : Ferhat Meziani |
Examinateurs / Examinatrices : Patrick Lacolley | |
Rapporteurs / Rapporteuses : Francis Schneider, Jean-Louis Teboul |
Résumé
L'ischémie/reperfusion (I/R) est un phénomène très fréquent en clinique humaine. Ce phénomène est observé lors de la désobstruction d'une artère digestive, du traitement d'un état de choc, ainsi qu'au cours d'autres pathologies. L'interruption de la perfusion tissulaire (ischémie) et le rétablissement de celle-ci (reperfusion) sont la cause de la mise en place de troubles hémodynamiques et métaboliques. L'I/R est souvent présentée comme étant la principale source de l'hyperlactatémie et le moteur de la réponse inflammatoire lors des états de choc (cardiogénique, hypovolémique, septique). Parallèlement, elle est responsable de l'induction de la production de la libération des espèces réactives de l'oxygène, des cytokines et du monoxyde d'azote. Suite à un choc hémorragique par Ischémie/reperfusion chez le rat, nous avons montré que 1) le NaHS, donneur d'H2S limite la diminution de la pression artérielle moyenne et diminue le lactate plasmatique, témoin de la souffrance tissulaire, 2) cette amélioration hémodynamique est associée à une baisse de l'expression myocardique des ARNm d'iNOS, une diminution de la concentration des dérivés NOx plasmatiques et une diminution des concentrations aortiques et myocardiques de NO et d'anion superoxyde et 3) l'inhibition d'H2S par la DL-propargylglycine aggrave le tableau hémodynamique et les conséquences tissulaires du choc. Dans un autre modèle d'ischémie/reperfusion intestinale, les résultats obtenus, montrent que l'administration de la Protéine C activée (PCa) ou de la dexaméthaosne (Dexa) : 1) améliore la PAM et la réactivité vasculaire, 2) permet d'augmenter le pH et de diminuer la lactatémie, 3) diminue la production des cytokines pro-inflammatoires et 4) inhibe les médiateurs de l'apoptose. Ces résultats sont reliés à une down régulation d'iNOS, une restauration de la voie Akt/eNOS et à une resensibilisation des adrénorécepteurs alpha. Ces résultats ouvrent de nouvelles perspectives cliniques dans les traitements de l'I/R