Interleukine-24 : rôle immunologique et mécanismes d'induction de mort cellulaire dans les lymphocytes B

Interleukine-24 : Immunological role and mechanisms of induction of cell death in B lymphocytes

• Auteur / Autrice : Nader Hadife
• Direction : Ali Dalloul
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la Vie et de la Santé
• Date : Soutenance le 25/04/2013
• Etablissement(s) : Université de Lorraine
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale BioSE - Biologie, Santé, Environnement
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Relations hôte-environnement - Reconnaissance et modulation immunitaires face aux microorganismes commensaux (Vandoeuvre-lès-Nancy)
• Jury : Président / Présidente : Bernard Foliguet
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Jean-Claude Lecron, Véronique Machelon

Mots clés

Mots clés contrôlés

Leucémie lymphoïde chronique

Apoptose

Lymphocytes B

Cytokines

Immunomodulation

Mots clés libres

Cytokines de classe II

IL-24

Lymphocytes B

Centre Germinatif

LLC

Apoptose

Class II Cytokines

IL-24

B-lymphocytes

Germinal Center

CLL

Apoptosis

Résumé

Notre équipe a précédemment démontré que l'Interleukine (IL)-24 une cytokine de la famille de l'IL-10 a un effet cytostatique voire cytotoxique sur des cellules B normales ou leucémiques mises préalablement en cycle mais non sur des cellules quiescentes. L'IL-24 inhibe également la différenciation plasmocytaire des cellules B humaines du centre germinatif dans un modèle de différentiation in vitro. Nous avons utilisé ce modèle pour analyser pour la première fois le transcriptome de cellules B stimulées ou non par IL-24 au bout de 6 et 36 h. Plusieurs transcrits impliqués dans le métabolisme et la réplication de l'ADN sont inhibés précocement à l'exception d'IGF-1 qui est stimulé. L'IGF1 ayant été décrit comme une molécule de survie des cellules B ou pré-B, nous avons analysé son effet biologique et démontré qu'il a au contraire un rôle proapoptotique à doses physiologiques. En revanche, l'IL-24 induit l'expression plus tardive des gènes de la voie mitochondriale de la mort cellulaire programmée (MCP). Cet effet est également retrouvé dans des LLC « IgVH mutées » ou non mais avec une cinétique distincte des cellules B normales. Au total, dans des cellules activées au préalable, l'IL-24 induit séquentiellement un blocage précoce du cycle cellulaire suivi d'une apoptose. D'autres gènes potentiellement importants dans la synapse immune ainsi que dans la régulation de l'immunité innée sont décrits et suggèrent que l'IL-24 a un rôle immunologique particulier au-delà de son effet cytostatique et potentiellement anti-tumoral

We have previously shown that Interleukin(IL)-24 a class-II cytokine of the IL-10 family has cytostatic and cytotoxic properties on normal and malignant human B-cells previously engaged into the cell cycle, but not on quiescent B-cells. IL-24 also inhibits the differentiation of germinal center B-cells in plasma cells in an in vitro model; the later was used to compare for the first time the transcriptome of B-cells cultured or not with IL-24 for 6 and 36h. Several ''early'' transcripts involved in DNA metabolism and replication were inhibited whereas that of Igf1 a molecule described as a B-cell growth factor was induced. We show herein that IgF1 has instead a proapoptotic role on B-cells at physiological concentrations. In contrast, several genes of the intrinsic apoptotic pathway were stimulated after 36h. This expression pattern was also found in CLL cells whether they were ''IgVH mutated'' or ''unmutated'', albeit with distinct kinetics from normal B-cells. In addition several genes belonging to the immune synapse and innate immunity were regulated by IL-24. These results disclose additional, possibly immunoregulatory properties, for IL-24 than its already described cytostatic and potentially anti-tumoral effects