Conception, synthèse et évaluation de nouveaux ligands de la protéine sigma-1 à visée neuroprotectrice

Conception, synthesis and evaluation of novel sigma-1 receptor ligands as neuroprotective agents

• Auteur / Autrice : Marion Donnier-Maréchal
• Direction : Patricia Melnyk
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences du médicament
• Date : Soutenance le 26/09/2013
• Etablissement(s) : Lille 2
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé (Lille ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de Chimie Pharmaceutique Albert Lespagnol

Mots clés

Mots clés contrôlés

Composés hétérocycliques

Maladies neurodégénératives

Sclérose en plaques

Dissertations universitaires

Ligands

Chimie des composés hétérocycliques

Sclérose en plaques

Ligands

Mots clés libres

SIGMA-1

Neuroprotection

Ligands

Sclérose en plaques

Composés hétérocycliques

Neuroprotective agents

Neurodegenerative diseases

Multiple sclerosis

Résumé

Les maladies neurodégénaratives (MNDs) sont les troubles neurologiques les plus fréquents chez l’homme et touchent des millions de personnes à travers le monde. Elles affectent le fonctionnement du système nerveux de façon chronique et progressive et conduisent souvent au décès du malade. L’évolution de ces maladies est très variable et les traitements disponibles actuellement ne permettent pas de modifier leur progression mais seulement d’atténuer les manifestations symptomatiques.Les récepteurs σ1 correspondent à une classe unique de récepteurs transmembranaires du réticulum endoplasmique. Exprimés au niveau du SNC et en particulier dans les neurones, les lymphocytes et les oligodendrocytes, ces récepteurs sont connus pour être impliqués dans la régulation de nombreux neurotransmetteurs. Même si les mécanismes de transduction après leur activation ne sont pas complètement élucidés, de plus en plus d’études mettent en évidence le potentiel thérapeutique de ces récepteurs. En effet, depuis leur découverte, les récepteurs σ1 ont été impliqués dans de nombreuses pathologies dont des MNDs.Ces travaux de thèse s’inscrivent donc dans ce contexte. Le projet consistait à concevoir, synthétiser et évaluer de nouveaux ligands σ1 pour une utilisation en neuroprotection. Les dérivés tétrahydroquinolin-hydantoïnes préalablement conçus au laboratoire, ont montré des affinités nanomolaires envers la protéine σ1, une bonne sélectivité, une faible cytotoxicité et des propriétés ADME compatibles avec un développement thérapeutique. Evalués dans différents modèles, ces composés ont montrés des propriétés anti-inflammatoires associées à une action neuroprotective. Cependant, bien que les Tic-hydantoïnes soient des composés chimiquement stables, ils ont montré une faible stabilité métabolique. Trois nouvelles familles de composés ont donc été conçues et synthétisées afin de pallier à ces problèmes. Leurs affinités, sélectivités, cytotoxicités et propriétés ADME ont été évaluées. Des tests comportementaux ont également été réalisés sur les composés les plus intéressants afin de déterminer leur profil agoniste ou antagoniste. Finalement, le meilleur candidat, évalué dans un modèle in vivo de sclérose en plaques, a montré des propriétés neuroprotectrices intéréssantes.

Neurodegenerative diseases are the most common neurological disorders in humans, affecting millions of people worldwide. They affect the nervous systems in chronic and progressive way and often lead to the death of the patient. The evolution of these diseases is highly variable and currently available treatments do not alter their growth but only moderate symptomatic manifestations.Sigma-1 receptors represent a structurally unique class of transmembrane receptors of the endoplasmic reticulum. Expressed in the central nervous system and especially in neurons, lymphocytes and oligodendrocytes, these receptors are known to be involved in the regulation of numerous neurotransmitters. Even if the signal transduction pathway after activation of σ1 receptors is not completely understood, more and more evidences suggest that they represent a potential therapeutic target in many diseases. Indeed, since their discovery, the σ1 receptors have been implicated in various pathologies including neurodegenerative disorders. Thus, it is in this context that our interest is focused on the conception and synthesis of novel σ1 receptors ligands for the treatment of neurodegenerative diseases. Fused and optimized tetrahydroquinoline-hydantoin derivatives designed in our laboratory showed nanomolar σ1 affinity, σ2 /σ1 selectivity, very low cytotoxicity and ADME properties compatible with therapeutic development. Evaluated in different models, these compounds showed an anti-inflammatory activity associated with a neuroprotective action. However, while the Tic-Hydantoin derivatives are chemically stable, they showed a low metabolic stability. Thus, three novel families of compounds were synthesized in order to compensate for these problems. Their affinities, selectivities, cytotoxicities and their ADME properties were evaluated. Behavioural testing was carried out on the most interesting compounds to determine the agonist or antagonist profil. Finally, evaluated in in vivo model of multiple sclerosis, the best compound showed interesting neuroprotective properties.