Intérêt du RAGE comme biomarqueur circulant : du sRAGE aux autoanticorps anti-sRAGE
Auteur / Autrice : | Rodrigo Lorenzi |
Direction : | Éric Boulanger |
Type : | Thèse de doctorat |
Discipline(s) : | Biochimie et biologie moléculaire |
Date : | Soutenance le 23/09/2013 |
Etablissement(s) : | Lille 2 |
Ecole(s) doctorale(s) : | École doctorale Biologie-Santé (Lille ; 2000-....) |
Mots clés
Résumé
Les pathologies cardio-vasculaires (CVD) représentent la principale cause de morbidité et demortalité dans le monde. Le risque de CVD augmente avec l’âge, le tabagisme, le diabète, les dyslipidémies, l’obésité et l’insuffisance rénale. L’incidence et la prévalence des CVD nécessitent le développement de stratégies de prévention et de traitement, et la recherche de nouveaux biomarqueurs. Le récepteur aux produits de glycation avancée (RAGE) est impliqué dans plusieurs pathologies métaboliques ou inflammatoires. L’activation du RAGE par ses multiples ligands, i.e. produits de glycation avancée (AGE), protéines de la famille S100 et amphotérine (HMGB1) induit une cascade pro-inflammatoire. La forme soluble du RAGE (sRAGE) a été proposée comme biomarqueur du risque vasculaire, de la sévérité et du devenir des CVD, particulièrement chez les patients diabétiques ou insuffisants rénaux. Cependant, les données sont contradictoires et des corrélations positives et négatives sont observées pour une même pathologie. L’importance de l’axe ligand-RAGE dans les processus pathologiques et le large éventail de molécules se liant au RAGE (des protéines proinflammatoires aux auto-anticorps), justifient le présent travail. Au cours du présent travail, dans un premier temps, nous avons d’abord étudié les effets des ligands du RAGE et des auto-anticorps anti-sRAGE récemment décrit, sur la quantification du sRAGE en ELISA. Nous supposons que l’interaction entre le sRAGE et ces molécules pourrait perturber le dosage du sRAGE. Dans un deuxième travail, nous avons évalué les variations du taux de sRAGE et des auto-anticorps anti-sRAGE après chirurgie bariatrique d’une obésité morbide. Les ligands du RAGE (Nε-carboxyméthyllysine, S100A6, S100A12, S100B, HMGB1 et peptide β-amyloïde) se fixent au sRAGE en différents sites et pourraient potentiellement interférer dans sa quantification par l’intermédiaire d’un masquage d’épitope. Nous avons incubé ces ligands, à des concentrations physiologiques et pathologiques, avec du sRAGE recombinant et du sérum pour évaluer leur effet sur le dosage du sRAGE. Des auto-anticorps anti-sRAGE ont été identifiés et purifiés et leur effet sur le dosage de sRAGE a été évalué. La présence des ligands ou d’autoanticorps anti-sRAGE ne modifie pas le dosage du sRAGE recombinant ou sérique. L’obésité favorise les dyslipidémies, les perturbations glycémiques et l’inflammation, conditions au cours desquelles le RAGE pourrait jouer un rôle important. Nous avons étudié les variations des taux sériques du sRAGE et de ses auto-anticorps et leur évolution avec l’amélioration métabolique des sujets obèses après chirurgie bariatrique. Les patients ont été sélectionnés au sein d’une cohorte déjà établie (Patient présentant une obésité morbide et candidat à une chirurgie de bypass gastrique, ABOS, Lille). Les patients présentant des facteurs pouvant modifier les niveaux de sRAGE, tels qu’un traitement par statines, une insuffisance rénale chronique ou une hypertension,ont été exclus. Comparé au groupe contrôle, les taux de sRAGE et d’auto-anticorps étaientsignificativement plus élevés chez les patients obèses avant la chirurgie. Parallèlement à la baisse de l’indice de masse corporelle, les taux de sRAGE et d’anti-sRAGE ont été significativement diminués un an après la chirurgie. La baisse d’anti-sRAGE a été corrélée à l’augmentation des taux de HDL. Nous démontrons que les variations des taux de sRAGE constatées dans la littérature ne sont, à priori, pas dues à l’interaction des ligands du RAGE avec le sRAGE. D’autres hypothèses, comme la régulation de la formation et de la clairance du sRAGE, sont discutées. Nous avons, pour la première fois, démontré la présence d’auto-anticorps anti-sRAGE chez les patients obèses, et la diminution du taux de ces auto-anticorps après une chirurgie de bariatrique. Ces résultats suggèrent que l’obésité pourrait être responsable d’une réaction auto-immune contre le sRAGE.