Interaction de l'or avec des peptides modèles de doigts de zinc : caractérisation de la complexation des sels d'or et application à la toxicologie des nanoparticules d'or

Interaction between gold and zinc finger models : characterization of gold(I) complexes and relevance for toxicology of gold nanoparticles

• Auteur / Autrice : Aurélie Jacques
• Direction : Jean-Marc Latour, Olivier Sénèque
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie bio-inorganique
• Date : Soutenance le 18/12/2013
• Etablissement(s) : Grenoble
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale chimie et science du vivant (Grenoble ; 199.-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire de chimie et biologie des métaux (Grenoble, Isère, France)
• Jury : Président / Présidente : Pascale Maldivi
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Olga Iranzo
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Olivia Reinaud, Peter Faller

Mots clés

Mots clés contrôlés

Peptides

Or -- Minerais

Cinétique chimique

Mots clés libres

Doigts de zinc

Sels d'or

Nanoparticules d'or

Peptides

Échange de métaux

Cinétique

Zinc fingers

Gold solts

Gold nanoparticles

Peptides

Metal exchange

Kinetic

Résumé

Les complexes d'or(I) tels que l'auranofine et l'aurothiomalate ont été utilisés dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde depuis plusieurs décennies. Plus récemment, de nombreux complexes d'or(I) et d'or(III) ont révélé des activités anti-cancéreuses in vitro importantes. Cependant, du fait de la forte affinité de l'or pour les thiols et les sélénols, ces complexes interagissent dans les cellules avec de nombreuses protéines de façon non spécifique. Ce qui explique les effets secondaires observés chez les patients soumis à des traitements prolongés de chrysothérapie et rend plus difficile la compréhension des mécanismes d'actions de ces complexes. Parmi les cibles thérapeutiques proposées, les protéines à doigts de zinc représentent des cibles très intéressantes. En effet, ces protéines sont très abondantes (environ 8 % du protéome humain) et se retrouvent dans des processus clés de la machinerie cellulaire (régulation de gènes, transcription, apoptose, réparation de l'ADN, résistance au stress oxydant…). Ces protéines possèdent un site Zn(Cys)4-x(His)x (x = 0-2) où le zinc permet d'assurer le bon repliement de la protéine et son bon fonctionnement. Nous nous sommes donc intéressés à déterminer l'interaction de complexes d'or(I) et d'or(III) avec les protéines doigts de zinc à l'aide de modèles peptidiques de ces sites à zinc. Nous avons caractérisé les produits issus de la réaction entre les peptides et l'or et déterminé les cinétiques de déplacement du zinc par l'or.

Gold(I) complexes such as auranofine and aurothiomalate have been used as therapeutic agents for the treatment of rheumatoid arthritis for several decades. More recently, several gold(I) and gold(III) complexes have shown important in vitro anticancer properties. However, because of the high affinity of gold for sulfur and selenium ligands, these complexes interact with lots of proteins in a non-specific manner. This explains some of the side effects observed in patients treated with gold complexes and also why the mechanism of action of these complexes remains misunderstood. Among all the therapeutic target of gold salts that has been proposed, zinc fingers proteins are very interesting targets. Indeed, these proteins are very abundant (ca. 8 % of human proteome) and are involved in key processes of the cell (genes regulation, transcription, apoptose, DNA repair, resistance to oxidant stress…). These proteins contains a Zn(Cys)4-x(His)x (x = 0-2) center where zinc assure the proper fold and function of the protein. We were interested to study the interaction of some gold(I) and gold(III) complexes with zinc finger proteins by using peptidic models these zinc sites. By using different spectroscopic methods, we have characterized the products obtained by reaction between the zinc fingers and the gold salts and determined the kinetics of zinc displacement by gold.