Ordre et désordre, bases structurales de la reconnaissance moléculaire chez les paramyxovirus

par Guillaume Communie

Thèse de doctorat en Biologie structurale et nanobiologie

Sous la direction de Rob W. H. Ruigrok et de Martin Blackledge.

Soutenue le 24-10-2013

à Grenoble , dans le cadre de École doctorale chimie et science du vivant (Grenoble) , en partenariat avec Institut de biologie structurale (Grenoble) (laboratoire) .

Le président du jury était Franz Brückert.

Le jury était composé de Carine Van Heijnoort, Daniel Kolakofsky.

Les rapporteurs étaient Denis Gerlier, Alexandre Bonvin.


  • Résumé

    Environ 40 pour cent du protéome humain est composé d'importantes régions dépliées. Ces protéines intrinsèquement désordonnées (PID) n'adoptent pas de structures secondaires et tertiaires stables mais échantillonnent un vaste paysage conformationnel. Malgré cela, elles sont aujourd'hui connues pour intervenir dans de nombreux processus biologiques ou pathologiques. À l'instar des eucaryotes, les virus -- surtout les virus à ARN -- ont eux aussi recours aux propriétés particulières des PID pour effectuer les interactions nécessaires à leur réplication. Les paramyxovirus, comme le virus de la rougeole, sont des virus à ARN simple brin de polarité négative et environ 10 pour cent de leur génome de 15 à 18 kilobases code pour des régions dépliées. Cette thèse détaille l'étude de deux protéines virales directement impliquées dans la réplication, la nucléoprotéine et la phosphoprotéine. Elles interagissent l'une avec l'autre et sont composées à la fois de régions dépliées et repliées. Des données à résolution atomique ont été obtenues en spectroscopie par Résonance Magnétique Nucléaire (RMN) en ce qui concerne les parties désordonnées, et en cristallographie pour ce qui est des parties repliées. Les résultats apportent un nouvel aperçu du rôle du désordre conformationnel dans la transcription et la réplication des paramyxovirus.

  • Titre traduit

    Structural Basis of Molecular Recognition in Intrinsically Disordered Viral Proteins


  • Résumé

    About 40 percent of the human proteome contains large disordered regions. These intrinsically disordered proteins (IDPs) do not adopt stable secondary and tertiary structures, but sample a large conformational space. In spite of that, they are now known to be involved in many physiological as well as pathological processes. Following the example of eukaryotes, viruses -- especially RNA viruses -- benefit from the particular features of IDPs in their replication machinery. Paramyxoviruses, that includes Measles virus, are single stranded, negative sense RNA viruses and about 10 percent of their 15 to 18 kilobase RNA genome is known to encode for disordered regions. This thesis focuses on the study of two different proteins of paramyxoviruses, namely the nucleoprotein and the phosphoprotein that are directly involved in the replication of the viral genome. They interact with each other and are composed of folded and disordered domains. Atomic resolution information is obtained about the structure and dynamics of these proteins using a combination of Nuclear Magnetic Resonance (NMR) spectroscopy measurements for the disordered parts and X-ray crystallography for the folded domains. The results provide novel insight into the role of conformational disorder in transcription and replication of paramyxoviruses.

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