Caractérisation et imagerie moléculaire de la plaque d'athérome : études pré-cliniques

Characterization and Molecular Imaging and Atherosclerotic Plaque : Preclinical Studies

• Auteur / Autrice : Jakub Toczek
• Direction : Laurent Riou
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Médecine
• Date : Soutenance le 12/11/2013
• Etablissement(s) : Grenoble
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale ingénierie pour la santé, la cognition, l'environnement (Grenoble ; 1995-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire des radiopharmaceutiques biocliniques (Grenoble, Isère, France ; 2000-....)
• Jury : Président / Présidente : Catherine Ghezzi
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Gérard Finet, Maurizio Mariani, Gérald Vanzetto
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Jacques Bonnet, Patrick Bourguet

Mots clés

Mots clés contrôlés

Imagerie moléculaire

Athérosclérose

Mots clés libres

Athérosclérose

Plaque vulnérable

Imagerie moléculaire

Atherosclerosis

Vulnerable plaque

Molecular imaging

Résumé

La maladie coronaire représente un problème majeur de santé publique. Sa manifestation la plus sévère, le syndrome coronarien aigu, est en grande majorité lié à la rupture de plaques d'athérome vulnérables. Les travaux effectués dans le cadre de cette thèse portent sur l'étude pré-clinique de la plaque d'athérome dans un modèle murin : la souris déficiente en apolipoprotéine E (apoE-/-).La rupture des plaques d'athérome vulnérables survient à la suite d'une élévation des contrainte mécaniques au niveau de la capsule fibreuse. Une première partie de ce travail de thèse porte sur l'évaluation de la contrainte présente dans la paroi des vaisseaux de souris apoE-/- porteuses de lésions athéromateuses. Ces lésions présentent une faible rigidité et en conséquence de faibles contraintes. Ces observations donnent un élément d'explication de l'absence de rupture dans ce modèle animal.Les plaques d'athérome vulnérables présentent une inflammation importante ; l'imagerie de l'inflammation vasculaire est une approche pertinente pour l'identification des plaques d'athérome vulnérables. Une seconde partie de ce travail de thèse porte sur l'imagerie de l'athérosclérose en ciblant le processus inflammatoire chez la souris apoE-/- avec d'une part l'évaluation de radiotraceurs peptidiques développés au sein du laboratoire et décrits comme ligands de la molécule d'adhésion VCAM-1, surexprimée dans le contexte inflammatoire, et d'autre part l'évaluation du [18F]-fluorodésoxyglucose (FDG), décrit pour s'accumuler dans les cellules inflammatoires et le tissu adipeux brun. L'évaluation poussée des peptides originaux a mis en évidence un manque de robustesse dans leur comportement biologique. D'autre part, une captation similaire de FDG a été observée dans les lésions athéromateuses et du tissu le brun péri-aortique se trouvant à proximité chez la souris apoE-/- . Cette limitation souligne la nécessité de l'optimisation des procédés expérimentaux destinés à l'évaluation de l'inflammation des lésions d'athérosclérose avec le FDG dans ce modèle animal.

Coronary artery disease is a major healthcare issue. Acute coronary syndrome is mainly caused by the rupture of vulnerable coronary plaques. This thesis focused on the preclinical study of atherosclerosis in a mouse model: the apolipoprotein E-deficient mouse (apoE-/-).Vulnerable plaque rupture is caused by an elevation of mechanical stress in the fibrous cap of atherosclerotic plaques. The first part of this thesis focused on the parietal stress evaluation in atheromatous lesions from apoE-/- mouse vessels. Atherosclerotic tissue showed low stiffness resulting in low levels of mechanical stress in atheromatous lesions. The low level of mechanical stress might account for the atherosclerotic plaque stability in this animal model.Rupture-prone vulnerable atheromatous plaques are highly inflammatory; vascular inflammation imaging appears therefore as a relevant strategy for vulnerable plaque imaging. The second part of this thesis dealt with atherosclerosis imaging in the apoE-/- mouse model, firstly with the evaluation of original peptidic radiotracers described as a VCAM-1 binders, an adhesion molecule over-expressed during inflammation, and secondly with the evaluation of [18F]-fluorodeoxyglucose (FDG), which was shown to accumulate in inflammatory cells and in the brown adipose tissue (BAT). Advanced evaluation of peptides revealed a lack of robustness in their biological behavior. A similar FDG uptake was observed in the atherosclerotic lesions and in the periaortic brown adipose tissue of apoE-/- mouse found in the vicinity. This potential confounding factor emphasizes the need to carefully design preclinical studies using FDG for the evaluation of lesion inflammation in this animal model.