L'érythropoïétine : un traitement de l'oedème cérébral de l'hypoxie cérébrale post-traumatiques

Erythropoïetin : a treatment for post-traumatic brain oedema and hypoxia.

• Auteur / Autrice : Pierre Bouzat
• Direction : Jean-François Payen de la Garanderie, Emmanuel Barbier
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Modèles, méthodes et algorithmes en biologie, santé et environnement
• Date : Soutenance le 11/02/2013
• Etablissement(s) : Grenoble
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale ingénierie pour la santé, la cognition, l'environnement (Grenoble ; 1995-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Grenoble Institut des Neurosciences - Grenoble Institut des Neurosciences INSERM U836 - équipe 5, Neuroimagerie fonctionnelle et perfusion cérébrale
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : INSERM U836, équipe 5, Neuroimagerie fonctionnelle et perfusion cérébrale
• Jury : Président / Présidente : Pierre Albaladejo
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Myriam Bernaudin, Mauro Oddo
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Gérard Audibert, Nicolas Bruder

Mots clés

Mots clés contrôlés

Érythropoïétine

Mots clés libres

Traumatisme crânien

Oedème cérébral

Erythropoïétine

Oxygénation cérébrale

IRM

Traumatic brain injury

Cerebral oedema

Erythropoietin

Brain oxygenation

MRI

Résumé

L'œdème cérébral et l'hypoxie cérébrale post-traumatiques sont les acteurs principaux de l'apparition des lésions ischémiques secondaires. L'erythropoïétine (Epo) sous sa forme recombinante humaine possède une activité anti-oedémateuse dans un modèle expérimental de TC diffus. Son action sur l'hypoxie cérébrale post-traumatique reste néammoins méconnue. De plus, les effets indésirables hématologiques de l'Epo ont conduit à la synthèse de dérivés de l'Epo ne possèdant pas d'activité hématopoïétique comme l'érythropoïetine carbamylée (CEpo). Dans ce contexte, mon travail de thèse a eu pour but d'évaluer les propriétés de l'Epo et de la CEpo dans le modèle de TC diffus. Un traitement intraveineux par CEpo à la dose de 50 µg/Kg a ainsi permis de diminuer précocemment l'œdème cérébral post-traumatique évalué in vivo par IRM de diffusion et ex vivo par gravimétrie spécifique. Cette propriété a impliqué l'inhibition de la phosphorylation de la voie Erk et s'est accompagnée de l'amélioration des fonctions motrices et cognitives jusqu'à 10 jours après le TC. Après une étude de validation sur des rats sains soumis à différentes conditions d'oxygénation, une méthode de mesure IRM de la saturation locale en oxygène (lSO2) cérébrale combinant l'effet BOLD avec la mesure du volume sanguin cérébral a montré une diminution de l'oxygénation cérébrale post-traumatique. Cette hypoxie cérébrale n'était pas en lien avec une diminution du débit sanguin cérébral attestée par méthode de premier passage d'un agent de constraste. Un collapsus des capillaires cérébraux était par ailleurs retrouvé en microscopie électronique. L'Epo à la dose de 5000 UI/Kg a été capable de restaurer l'oxygénation cérébrale en diminuant l'œdème astrocytaire péricapillaire. L'ensemble de ce travail a permis d'établir les bénéfices d'un traitement par Epo ou par CEpo sur l'œdème cérébral et l'hypoxie cérébrale post-traumatiques.

Post-traumatic brain oedema and brain hypoxia play a key role for the development of secondary ischaemic lesions. Erythopoïetin (Epo) is an anti-oedematous agent in the impact-acceleration model. However its action on brain hypoxia remains unkonwn. Neuroprotective derivatives of Epo that lack haematopoïétic properties, like carbamylated Epo (CEpo), have been developped to counter Epo side effects. In this context, our study aimed to assess the effect of Epo and CEpo on post-traumatic diffuse brain oedema and brain oxygenation. CEpo (50 µg/Kg) decreased brain oedema assessed by diffusion-weighted MRI and specific gravimetry 6 hours after the trauma. The anti-oedematous effect of CEpo was linked to Erk inhibition and was associated with an improvement of cognitive and motor functions, evaluated until 10 days after the insult. MRI using the combination of BOLD contrast and blood volume fraction measurement demonstrated a decrease of local brain oxygenation in our model, without franck ischemia (measurement of mild transit time by a first passage method). Epo (5000 UI/Kg) improved brain oxygenation by decreasing post-traumatic cerebral capillaries collapse due to astrocytic end-foot swelling. All these results demonstrated that Epo and CEpo could be seen as promising neuroprotective agents in traumatic brain injury.