Simulations moléculaires hybrides de lésions complexes oxydantes de l'ADN
Auteur / Autrice : | Chandan Patel |
Direction : | Françoise Delbecq |
Type : | Thèse de doctorat |
Discipline(s) : | Chimie |
Date : | Soutenance le 26/09/2013 |
Etablissement(s) : | Lyon, École normale supérieure |
Ecole(s) doctorale(s) : | École doctorale de Chimie (Lyon ; 2004-....) |
Jury : | Président / Présidente : Richard Lavery |
Examinateurs / Examinatrices : Françoise Delbecq, Richard Lavery, Nicolas Ferré, Iñaki Tuñón, Jean-Luc Ravanat, Elise Dumont | |
Rapporteurs / Rapporteuses : Nicolas Ferré, Iñaki Tuñón |
Mots clés
Mots clés contrôlés
Résumé
L'ADN est en permanence exposé à un grand nombre d'événements dommageables déclenchées par des agents endogènes et exogènes. De nombreux travaux expérimentaux ont fourni des informations cruciales sur les propriétés structurelles et la réparation de certains des lésions de l'ADN. Cependant, il manque une vision mécanistique ou énergétique sur leur formation. La biochimie computationnelle a émergé comme un outil puissant pour comprendre les réactions biochimiques et les propriétés électroniques de systèmes complexes.Dans cette thèse, nous étudions la formation de lésions complexes intra-brin et inter-brin. Ces lésions tandem constituent une puissant menace à l'intégrité du génome, en raison de leur haute fréquence mutagenique. Tout d'abord, nous discutons l'attaque d'une liaison covalente entre un radical pyrimidinique. En comparant avec les bases isolees, nos simulations hybrides Car-Parrinello demontrent que la reactivité de la thymine et de la cytosine radicalaires sont inversees dans l'environnement B-helical. De plus, nos resultats montrent egalement une deformation plus importante pour la lesion G[8-5]C.Nous rationalisons également la plus grande réactivité des cytosines par rapport aux purines vers la formation multi-etapes de lésions complexes inter-brins par condensation avec un site C4' abasique. Ces résultats bases sur des simulations avec solvatation explicite et combines a la théorie de la fonctionnelle de la densité sont en accord avec les données expérimentales.