Synthèse de complexes organobimétalliques à activité biologique

Synthesis of organobimetallic complexes with biological activity

• Auteur / Autrice : Margot Wenzel
• Direction : Pierre Le Gendre, Michel Picquet
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie - physique
• Date : Soutenance le 22/10/2013
• Etablissement(s) : Dijon
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Carnot-Pasteur (Besançon ; Dijon ; 2012-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de Chimie Moléculaire de l'Université de Bourgogne (ICMUB) (Dijon)
• Jury : Président / Présidente : Claude Moïse
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Anne Vessières-Jaouen
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Stéphane Bellemin-Laponnaz, Gilles Gasser

Mots clés

Mots clés contrôlés

Sondes fluorescentes

Théranostique

Microscopie confocale

Chimie organométallique

Mots clés libres

Complexes hétérobimétalliques

Titanocénylphosphine

Activité cytotoxique

Effet coopératif

Théranostique

Microscopie confocale de fluorescence

Hetero-bimetallic complexes

Titanocenylphosphine

Cytotoxic activity

Cooperative effect

Theranostic agents

Fluorescence confocal microscopy

Résumé

Un axe de recherche particulièrement développé en chimie organométallique moderneconcerne la recherche d’agents chimiothérapeutiques alternatifs au cisplatine dans lestraitements contre le cancer. Dans ce domaine, plusieurs stratégies ont été développées depuisplusieurs dizaines d’années, parmi lesquelles nous pouvons citer la multinucléarité, consistanten la création d’édifices polymétalliques. L’objectif de la première partie de ce manuscrits’inscrit dans cette thématique, par la conception, l’obtention et l’étude des propriétésbiologiques de complexes hétérobimétalliques "early-late" (Ti-Ru, Ti-Au, Ti-Pt, Ti-Os, Ti-Rh, Ti-Ir) et "late-late" (Pt-Au). Un deuxième concept développé au cours de ce manuscritconsiste en la génération de nouvelles espèces théranostiques, par association au sein d’unmême complexe d’un fragment métallique à activité thérapeutique et d’une sonde fluorescentepermettant de visualiser le trajet et les cibles biologiques de ce premier. Dans ce cadre, deuxséries parallèles de complexes bimétalliques ont été synthétisées à partir des squelettesRu(bipy)32+ et Ru(bipy)2(dipy)2+ dont les propriétés de luminescence ont été largementdécrites et utilisées pour diverses applications. Ces composés bimétalliques ont pu fairel’objet de mesures sur les deux fronts, à savoir leur activité cytotoxique envers des lignéescellulaires cancéreuses et leurs propriétés photophysiques.

A research theme especially developed in modern organometallic chemistry deals withnew chemotherapeutic agents as alternatives to cisplatin for the treatments against cancer. Inthis area, several strategies have been considered since decades, among which one can citemultinuclearity, meaning the creation of polymetallic structures. The objective of the first partof this manuscript deals with this theme, with the design, synthesis and study of the biologicalproperties of "early-late" hetero-bimetallic complexes (Ti-Ru, Ti-Au, Ti-Pt, Ti-Os, Ti-Rh, Ti-Ir) and "late-late" (Pt-Au). A second concept developed in this thesis consists in thegeneration of new theranostic agents by association inside a same unit of a metal fragmentwith therapeutic activity, and of a fluorescent probe allowing the visualization of thebiological targets. In this field, two parallel series of bimetallic compounds have beenobtained based on the skeletons Ru(bipy)32+ and Ru(bipy)2(dipy)2+, whose luminescenceproperties have been widely described and used for several applications. These bimetalliccomplexes have been tested both for their cytotoxic activity against cancer cells lines andtheir photophysical properties.