Evaluation préclinique de thérapies dirigées contre Bcl-xL et Mcl-1 dans les cancers de l'ovaire : focus sur les molécules BH3-mimétiques

Pre clinical evaluation of therapies against Bcl-xL and Mcl-1 in ovarian cancer : focus on BH3-mimetics molecules

• Auteur / Autrice : Stéphanie Lheureux-Thelliez
• Direction : Laurent Poulain, Florence Joly-Lobbedez
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biomolécules, pharmacologie, thérapeutique
• Date : Soutenance en 2013
• Etablissement(s) : Caen

Mots clés

Mots clés contrôlés

Fludésoxyglucose (18F)

Imagerie en biologie

Apoptose

Résistance aux médicaments

Thérapeutique

Ovaire -- Tumeurs

Résumé

Les cancers de l’ovaire sont dépendants de deux protéines anti-apoptotiques Bcl-xL et Mcl-1. Dans ce contexte, la molécule BH3-mimétique, ABT-737, ciblant Bcl-xL apparaît prometteuse, bien que son activité soit conditionnée in vitro à l’inactivation de Mcl-1. In vitro, l’ABT-737 a été inefficace en agent seul pour induire la mort cellulaire dans quatre lignes cellulaires. Les dérivés du platine sensibilisent à l’ABT-737 par diminution de l’expression de Mcl-1 ou par augmentation de l'expression des protéines pro-apoptotiques Noxa et, à une moindre mesure, Bim. Ex vivo, sur des tumeurs issues de patientes atteintes d’un cancer de l’ovaire, l’ABT-737 a induit en agent seul la mort cellulaire par apoptose massive et son efficacité n'a pas été significativement améliorée par sa combinaison au carboplatine. L'expression de Bim à l’état basal apparaît comme un biomarqueur pertinent qui pourrait être facilement utilisé en pratique clinique pour sélectionner les patientes pouvant bénéficier de l’ABT-263 dans le cadre d’un essai clinique. Nous avons aussi étudié in vivo l'intérêt de cibler la voie PI3K/Akt/mTOR pour surmonter la chimiorésistance. Le BEZ235, double inhibiteur de PI3K et mTOR, a induit une diminution homogène de la fixation tumorale du FDG dans un modèle de cancer ovarien platine résistant. Elle a été corrélée à une diminution significative de la prolifération cellulaire et une extinction significative de la voie PI3K/mTOR. Quatre jours après l’arrêt du traitement, la reprise tumorale a été objectivée et corrélée à l’imagerie par FDG PET/CT. Ces données suggèrent que le FDG PET/CT peut être un marqueur dans le suivi des thérapies ciblant la voie PI3K/mTOR.

Ovarian cancers are addicted to the anti-apoptotic proteins Bcl-xL and Mcl-1. In this context, the BH3-mimetic ABT 737 molecule appears therapeutically promising as it inhibits Bcl xL, although its activity in vitro is conditioned by Mcl-1 inactivation. In vitro, ABT-737 as a single agent was ineffective at promoting cell death in the four cell lines tested. Platinum compounds sensitize to ABT-737 by dose-dependently decreasing Mcl-1 expression or by increasing the expression of pro-apoptotic BH3-only proteins Noxa and, to a lower extent, Bim. Surprisingly in the ex vivo study on human ovarian cancer, we demonstrated that ABT-737 induced massive apoptotic cell death as a single agent and that its efficacy was not significantly improved when combined with carboplatin. Bim expression at baseline appears as a relevant biomarker that could be easily used in clinical practice for the selection of ovarian cancer patients in the development of a clinical trial using ABT-263. We also studied in vivo the interest of targeting the PI3K/Akt/mTOR pathway to overcome chemoresistance in ovarian cancer. BEZ235, a dual PI3K/mTOR inhibitor, induced a marked and homogeneous decrease in FDG uptake in a cisplatin-resistant ovarian cancer model, which was correlated to a significant decrease in cell proliferation and to a significant PI3K/mTOR pathways inhibition. Four days following treatment cessation, tumor recovery was observed and correlated to FDG SA-PET/CT findings. These data suggest that FDG PET could be of use for therapy monitoring of PI3K/mTOR inhibitors.