Régulation du trafic de surface des récepteurs au glutamate de type AMPA via l'intéraction de leurs protéines auxiliaires avec la protéine d'échafaudage PSD-95

Regulation of ampa receptor surface trafficking Through auxiliary protein interaction with psd-95

• Auteur / Autrice : Anne-Sophie Hafner
• Direction : Daniel Choquet
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences, technologie, santé. Neurosciences
• Date : Soutenance le 10/12/2013
• Etablissement(s) : Bordeaux 2
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Talence, Gironde ; 1993-....)
• Jury : Président / Présidente : Stuart Cull-Candy
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Daniel Choquet, Bernd Fakler, Patricio Opazo, Nathalie Sans
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Julie Perroy, Susumu Tomita

Mots clés

Mots clés contrôlés

Récepteurs au AMPA

Synapses

Mots clés libres

Neurone

Synapse

Récepteur AMPA

Sous-unité auxiliaire

TARP

Neuron

Synapse

AMPA receptor

Auxiliary subunit

TARP

Résumé

Les récepteurs du glutamate de type AMPA (rAMPA) sont les récepteurs ionotroniques responsables de la majeure partie des courants excitateurs rapides lors de la transmission synaptique dans le système nerveux central. Le nombre de rAMPA stabilisés à la synapse est responsable en partie de l’intensité de la transmission synaptique et de nombreux phénomènes de plasticité synaptique. Les rAMPA se répartissent en trois populations en équilibre dynamique: les récepteurs intracellulaires, les récepteurs extra-synaptiques, et les récepteurs synaptiques stabilisés au niveau de la densité post-synaptique. L’implication des protéines transmembranaires régulatrices des rAMPA (TARP) dans la stabilisation des rAMPA est établie, et repose au moins en partie sur la liaison de la protéine TARP γ-2 avec la protéine d’échafaudage PSD-95. Dans l’hippocampe, siège de nombreux phénomènes de plasticité, l’isoforme γ-8 est particulièrement enrichie. La TARP γ-8 a pour particularité de posséder un domaine C-terminal plus long que son homologue γ-2 et de s’exprimer au niveau synaptique et extra-synaptique. Mon travail de thèse à consisté à étudier les mécanismes moléculaires mis en jeu dans la régulation de la liaison des protéines TARP γ-2 et γ-8 avec la protéine PSD-95, ainsi que l’implication respective des deux isoformes dans la régulation de la mobilité latérale des rAMPA. Les résultats majeurs de cette étude sont : a) l’interaction entre γ-2 et PSD-95 est régulée par la longueur apparent du domaine C-terminal de γ-2 modulée par la phosphorylation; b) γ-8 lie PSD-95 dans les compartiments synaptiques et extra-synaptiques, toutefois cette interaction n’est pas corrélée avec une immobilisation des rAMPA. Ces résultats suggèrent que γ-2 et γ-8 jouent des rôles bien distincts dans l’adressage des rAMPA à la synapse.

AMPA type glutamate receptors (AMPARs) are ionotropic receptors responsible for most excitatory transmission in the central nervous system. The number of stabilized AMPARs in front of glutamate release sites determines in large part the strength of synaptic transmission and variation in this number is thought to underlie numerous forms of synaptic plasticity. AMPARs are present in three main subcellular pools between which they are in a dynamic equilibrium by processes of trafficking: intracellular receptors, extrasynaptic receptors, and synaptic receptors stabilized at the postsynaptic density (PSD). Transmembrane AMPAR regulatory proteins (TARPs) are known to be implicated in AMPAR stabilization at the synapse through the interaction of TARP γ-2/8 with the scaffolding protein PSD-95. In the hippocampus, a structure exhibiting various synaptic plasticity patterns, γ-8 is the most abundant TARP. This isoform is characterized by a longer C-terminal fragment than γ-2 and a synaptic and extrasynaptic localization. During my Ph.D, I studied the molecular mechanisms involved in the regulation of TARP γ-2 and γ-8 binding to PSD-95 and their respective roles in regulating AMPAR lateral mobility. The main results are: a) γ-2 interaction with PSD-95 is regulated by the apparent length of its C-terminus domain that is modulated by phosphorylation; b) γ-8 binds PSD-95 in synaptic and extrasynaptic compartment however this interaction is not correlated with AMPAR immobilization. Altogether, those results suggest that those two TARP isoforms have independent functional roles.