Développement d’outils pronostiques dynamiques dans le cancer de la prostate localisé traité par radiothérapie

Development of dynamic prognostic tools in localized prostate cancer treated by radiation therapy

• Auteur / Autrice : Mbery Sene
• Direction : Cécile Proust-Lima
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sociétés, Politique, Santé publique. Santé Publique. Biostatistique
• Date : Soutenance le 13/12/2013
• Etablissement(s) : Bordeaux 2
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sociétés, politique, santé publique (Talence, Gironde ; 2011-....)
• Jury : Président / Présidente : Daniel Commenges
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Cécile Proust-Lima, Catherine Legrand, Simone Mathoulin-Pelissier
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Roch Giorgi, Xavier Paoletti

Mots clés

Mots clés contrôlés

Pronostic (médecine)

Radiothérapie

Prostate -- Cancer

Mots clés libres

Prédiction dynamique

Précision prédictive

Score de Brier

Entropie croisée pronostique

Modélisation conjointe

Cancer de la prostate

Dynamic prediction

Predictive accuracy

Brier score

Prognostic cross-entropy

Joint modelling

Prostate cancer

Résumé

La prédiction d'un événement clinique à l'aide d'outils pronostiques est une question centrale en oncologie. L'émergence des biomarqueurs mesurés au cours du temps permet de proposer des outils incorporant les données répétées de ces biomarqueurs pour mieux guider le clinicien dans la prise en charge des patients. L'objectif de ce travail est de développer et valider des outils pronostiques dynamiques de rechute de cancer de la prostate, chez des patients traités initialement par radiothérapie externe, en prenant en compte les données répétées du PSA, l'antigène spécifique de la prostate, en plus des facteurs pronostiques standard. Ces outils sont dynamiques car ils peuvent être mis à jour à chaque nouvelle mesure disponible du biomarqueur. Ils sont construits à partir de modèles conjoints pour données longitudinales et de temps d'événement. Le principe de la modélisation conjointe est de décrire l'évolution du biomarqueur à travers un modèle linéaire mixte, décrire le risque d'événement à travers un modèle de survie et lier ces deux processus à travers une structure latente. Deux approches existent, les modèles conjoints à effets aléatoires partagés et les modèles conjoints à classes latentes. Dans un premier travail, nous avons tout d'abord comparé, en terme de qualité d'ajustement et de pouvoir prédictif, des modèles conjoints à effets aléatoires partagés différant par leur forme de dépendance entre le PSA et le risque de rechute clinique. Puis nous avons évalué et comparé ces deux approches de modélisation conjointe. Dans un deuxième travail, nous avons proposé un outil pronostique dynamique différentiel permettant d'évaluer le risque de rechute clinique suivant l'initiation ou non d'un second traitement (un traitement hormonal) au cours du suivi. Dans ces travaux, la validation de l'outil pronostique a été basée sur deux mesures de pouvoir prédictif: le score de Brier et l'entropie croisée pronostique. Dans un troisième travail, nous avons enfin décrit la dynamique des PSA après un second traitement de type hormonal chez des patients traités initialement par une radiothérapie seule.

The prediction of a clinical event with prognostic tools is a central issue in oncology. The emergence of biomarkers measured over time can provide tools incorporating repeated data of these biomarkers to better guide the clinician in the management of patients. The objective of this work is to develop and validate dynamic prognostic tools of recurrence of prostate cancer in patients initially treated by external beam radiation therapy, taking into account the repeated data of PSA, the Prostate-Specific Antigen, in addition to standard prognostic factors. These tools are dynamic because they can be updated at each available new measurement of the biomarker. They are built from joint models for longitudinal and time-to-event data. The principle of joint modelling is to describe the evolution of the biomarker through a linear mixed model, describe the risk of event through a survival model and link these two processes through a latent structure. Two approaches exist, shared random-effect models and joint latent class models. In a first study, we first compared in terms of goodness-of-fit and predictive accuracy shared random-effect models differing in the form of dependency between the PSA and the risk of clinical recurrence. Then we have evaluated and compared these two approaches of joint modelling. In a second study, we proposed a differential dynamic prognostic tool to evaluate the risk of clinical recurrence according to the initiation or not of a second treatment (an hormonal treatment) during the follow-up. In these works, validation of the prognostic tool was based on two measures of predictive accuracy: the Brier score and the prognostic cross-entropy. In a third study, we have described the PSA dynamics after a second treatment (hormonal) in patients initially treated by a radiation therapy alone.