Utilisation des modèles dynamiques pour l'optimisation des traitements des patients infectés par le VIH

Use of dynamical models for treatment optimization in HIV infected patients

• Auteur / Autrice : Mélanie Prague
• Direction : Daniel Commenges
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences, Politique, Santé publique. Santé publique. Biostatistique
• Date : Soutenance le 15/11/2013
• Etablissement(s) : Bordeaux 2
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sociétés, politique, santé publique (Talence, Gironde ; 2011-....)
• Jury : Président / Présidente : Geneviève Chêne
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Daniel Commenges, Robin Callard, Rodolphe Thiébaut
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Daniela De angelis, France Mentré

Mots clés

Mots clés contrôlés

Thérapeutique

Infections à VIH

Mots clés libres

Antirétroviraux

Bayésien

Choix de modèle

ODE

In vitro

In vivo

Médecine personnalisée

Mutations

Causalité

Modèles dynamiques

Modèles à effets mixtes

Optimisation numérique

Pharmacologie

Prédictions

SIDA

VIH

Antiretroviral drugs

Bayesian

Model choice

ODE

In vitro

In vivo

Personalized medicine

Mutations

Causality

Dynamical models

Mixed effects models

Numerical optimization

Pharmacology

Predictions

AIDS

HIV

Résumé

La plupart des patients infectés par le VIH ont une charge virale qui peut être rendue indétectable par des combinaisons antirétrovirales hautement actives (cART); cependant, il existe des effets secondaires aux traitements. L'utilisation des modèles mécanistes dynamiques basés sur des équations différentielles ordinaires (ODE) a considérablement amélioré les connaissances de la dynamique HIV-système immunitaire et permet d'envisager une personnalisation du traitement. L'objectif de ces travaux de thèse est d'améliorer les techniques statistiques d'estimation de paramètres dans les modèles mécanistes dynamiques afin de proposer des stratégies de surveillance et d'optimisation des traitements. Après avoir introduit NIMROD un algorithme d'estimation bayésienne basé sur une maximisation de la vraisemblance pénalisée, nous montrons la puissance des approches mécanistes dynamiques pour l'évaluation des effets traitements par rapport aux méthodes descriptives d'analyse des trajectoires des biomarqueurs. Puis, nous définissons le « modèle à cellules cibles », un système ODE décrivant la dynamique du VIH et des CD4. Nous montrons qu'il possède de bonnes capacités prédictives. Nous proposons une preuve de concept de la possibilité de contrôler individuellement la dose de traitement. Cette stratégie adaptative réajuste la dose du patient en fonction de sa réaction à la dose précédente par une procédure bayésienne. Pour finir, nous introduisons la possibilité de l’'individualisation des changements de cART. Ce travail passe par la quantification in vivo d'effets de cART en utilisant des indicateurs d'activité antivirale in vitro. Nous discutons la validité des résultats et les étapes méthodologiques nécessaires pour l'intégration de ces méthodes dans les pratiques cliniques.

Most HIV-infected patients viral loads can be made undetectable by highly active combination of antiretroviral therapy (cART), but there are side effects of treatments. The use of dynamic mechanistic models based on ordinary differential equations (ODE) has greatly improved the knowledge of the dynamics of HIV and of the immune system and can be considered for personalization of treatment. The aim of these PhD works is to improve the statistical techniques for estimating parameters in dynamic mechanistic models so as to elaborate strategies for monitoring and optimizing treatments. We present an algorithm and program called NIMROD using Bayesian inference based on the maximization of the penalized likelihood. Then, we show the power of dynamic mechanistic approaches for the evaluation of treatment effects compared to methods based on the descriptive analysis of the biomarkers trajectories. Next, we build the “target cells model “, an ODE system of the dynamics between the HIV and CD4. We demonstrate it has good predictive capabilities. We build a proof of concept for drug dose individualization. It consists in tuning the dose of the patient based on his reaction to the previous doses using a Bayesian update procedure. Finally, we introduce the possibility of designing an individualized change of cART. This work involves the quantification of in vivo effects of cART using in vitro antiviral activity indicators. We discuss the validity of the results and the further steps needed for the integration of these methods in clinical practice.