Modulation de la balance lymphocytaire T régulatrice et effectrice dans deux modèles de maladies auto-immunes

Modulation of regulatory T cells and effector T celles balance in two models of autoimmune diseases

• Auteur / Autrice : Clément Jacquemin
• Direction : Cécile Contin-Bordes
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences, technologie, santé. Microbiologie-Immunologie
• Date : Soutenance le 22/10/2013
• Etablissement(s) : Bordeaux 2
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Talence, Gironde ; 1993-....)
• Jury : Président / Présidente : Patrick Berger
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Cécile Contin-Bordes, Jean-louis Pasquali
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Marc Michel, Bruno Lucas
• DOI : 10.70675/6ed122b0zef6bz49f6z97b8z46c12f772d22

Mots clés

Mots clés contrôlés

Maladies autoimmunes

Cellules T auxiliaires

Lymphocytes T régulateurs

Mots clés libres

Cellule présentatrice d’antigène

Lupus

OX40L

Lymphocytes T folliculaire helper

Lymphocytes T régulateurs

Anémie hémolytique auto-immune

IL-2

Antigen presenting cell

Lupus

OX40L

Follicular helper T cell

Regulatory T cells

Autoimmune haemolytic anemia

IL-2

Résumé

Le respect de l’équilibre entre lymphocytes T effecteurs auto-réactifs et lymphocytes T régulateurs (LTreg) est primordial dans le maintien de la tolérance aux antigènes du soi. Les partenaires cellulaires et les mécanismes moléculaires impliqués dans la rupture de l’équilibre de cette balance ne sont pas ou peu connus dans les maladies auto-immunes. Ainsi, les travaux décrits dans cette thèse portent sur le dérèglement de la balance T effecteurs/ Treg dans deux modèles de maladies auto-immunes chez l’homme: le lupus érythémateux systémique et l’anémie hémolytique auto-immune (AHAI). Nous montrons une augmentation de l’expression de la molécule de costimulation OX40L (CD252, TNFSF4) à la surface des cellules présentatrices d’antigène circulantes et infiltrant les tissus chez les patients lupiques. Cette augmentation est corrélée à l’activité de la maladie chez l’adulte comme chez l’enfant. Elle a pour conséquence l’induction de lymphocytes T effecteurs de type Tfh (T follicular helper) et le blocage des fonctions suppressives des Treg, deux acteurs majeurs dans la physiopathologie du lupus. Dans le second projet, nous montrons une augmentation de la proportion de T8reg circulants chez les patients affectés d’une AHAI à anticorps chauds en phase de rémission. Ces Treg expriment le CD25, le FoxP3 et exercent leur fonction suppressive par un mécanisme faisant intervenir l’IL10. De faibles doses d’IL-2 permettent l’expansion de cette population cellulaire in vitro. Ces résultats apportent de nouvelles connaissances dans la physiopathologie de ces deux maladies et offrent des perspectives thérapeutiques potentielles.

Respect of the balance between autoreactive T cells and regulatory T cells (LTreg) is important to maintain tolerance to self-antigens. Cellular partners and molecular mechanisms involved in the disruption of this balance are not or little known in autoimmune diseases.Thus, the work described in this thesis focuses on the disruption of the T effector/ Treg balance in two models of human autoimmune diseases: systemic lupus erythematosus and autoimmune hemolytic anemia (AIHA). We show an increased expression of the OX40L (CD252, TNFSF4) costimulatory molecule at the surface of both circulating and tissues-infiltrating antigen presenting cells in SLE patients. OX40L expression is correlated with disease activity in adults and in children and results in Tfh (follicular helper T) effector cells induction and Treg suppressive functions inhibition, two key mechanisms in the pathogenesis of lupus. In the second project, we show an increase of the circulating T8reg proportion in patients with a warm AIHA in a non-active state. These Treg express CD25, FoxP3 and exert their suppressive function by a mechanism involving IL-10. Low-dose IL-2 allows the expansion of this cell population in vitro. These results provide new insights into the pathophysiology of these diseases and offer potential therapeutic perspectives.