Un nouveau modèle d’étude de la biodisponibilité cérébrale : la microdialyse du système nerveux central chez le macaque vigile

A new model for the study of brain bioavailability : central nervous system microdialysis in awake macaque

• Auteur / Autrice : Thibaud Thiollier
• Direction : Erwan Bézard
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences, technologie, santé. Neurosciences
• Date : Soutenance le 25/10/2013
• Etablissement(s) : Bordeaux 2
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Talence, Gironde ; 1993-....)
• Jury : Président / Présidente : Bernard Bioulac
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Erwan Bézard, Philippe De Deurwaerdere, Hugues Contamin
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Marc Savasta, Jean-François Ghersi-Egea

Mots clés

Mots clés contrôlés

Barrière hématoencéphalique

Macaques

Système nerveux central

Pharmacocinétique

Microdialyse cérébrale

Mots clés libres

Microdialyse

Pharmacocinétique

Système nerveux central

In vivo

Barrière hémato-encéphalique

Primate non humain

Vigile

Microdialysis

Pharmacokinetic

Central nervous system

In vivo

Blood brain barrier

Non-human primate

Awake

Résumé

Dans mes travaux de thèse, je me suis intéressé à la fonction de la barrière hémato-encéphalique (BHE) et son impact dans le développement de médicaments à visée du système nerveux central (SNC). Cependant, plusieurs obstacles limitant le processus de développement de nouveaux médicaments ont été identifiés. Parmi eux, une faible biodisponibilité cérébrale est reconnue pour être un facteur limitant majeur. Malgré ce constat, la biodisponibilité et la pharmacodynamie cérébrales sont souvent inconnues ou globalement négligées durant le processus de développement des médicaments. Actuellement, 3 méthodes permettent d'explorer la pharmacocinétique cérébrale in vivo, à savoir l'analyse du liquide céphalorachidien, la tomographie par émission de positron et la microdialyse cérébrale. Chaque approche présente certaines contraintes, la première fournit des informations restreintes, la seconde est coûteuse et limitée à une utilisation principalement académique, la troisième est souvent réalisée sur des modèles rongeurs rendant la transposabilité des données à l’homme complexe. Le projet de recherche réalisé s’est articulé autour de cette problématique et a suivi deux axes de développement. Le premier s’est orienté sur l’étude du passage dans le contexte particulier de la maladie de Parkinson. Le second aborde le manque de modèles pertinents utilisables lors du développement d’un nouveau médicament et présente une solution possible, la microdialyse intracérébrale sur macaque vigile. Les études en lien avec la maladie de Parkinson ont mis en évidence que premièrement, les statines sont inefficace dans le traitement des dyskinésies lévodopa induites chez les patients parkinsoniens. Cet échec peut être en partie explicable par une biodisponibilité cérébrale insuffisante du principe actif. Deuxièmement, la fonction de BHE est modifiée sur le modèle de référence de la maladie de Parkinson, le macaque traité au 1-méthyle 4-phényl 1,2,3,6-tétrahydro pyridine (MPTP). Le travail réalisé selon le second axe démontre la faisabilité de l’échantillonnage du liquide extracellulaire cérébral sur macaque vigile par microdialyse.

While working on my thesis, I focused on the function of the blood-brain barrier (BBB) and its impact in drug development to target the central nervous system (CNS). However, several obstacles that slow down the process of developing new successful drugs have been identified. Among several factors, the poor brain bioavailability is acknowledged as a primary limiting factor. Despite this statement, both brain bioavailability and brain pharmacodynamic are either unknown or globally overlooked during the drug development process. Currently, 3 methods allow exploring in vivo brain pharmacokinetic: cerebral spinal fluid sampling analysis, Positron Emission Tomography imaging and brain microdialysis. Each approach has its own constraints, the first provides restricted information, the second is expensive and limited to a mainly academic use, and the third is often carried out on rodent models making the transferability of data in complex man. The research project is focused on this issue and followed two paths of development. The first is focused on the study of the crossing in the particular context of Parkinson's disease. The second addresses the lack of appropriate model used in the development of a new drug and presents a possible solution, intracerebral microdialysis in awake macaque. Studies linked with Parkinson's disease show that statins has proved ineffective in the treatment of levodopa-induced dyskinesia in parkinsonian patients. This failure can be explained in part by insufficient brain bioavailability of the active compound. Secondly, in macaques treated with 1-methyl 4-phenyl 1,2,3,6-tetrahydro pyridine (MPTP), the gold standard model of Parkinson's disease, the BBB is modified. The work done along the second axis shows the feasibility of sampling brain extracellular fluid by microdialysis in awake macaque.