Altérations précoces des réseaux moteurs spinaux chez la souris SOD1, modèle de la Sclérose Latérale Amyotrophique

Early alterations of spinal motor networks in the mouse model of Amyotrophic Lateral Sclerosis

• Auteur / Autrice : Elodie Martin
• Direction : Pascal Branchereau
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Neurosciences
• Date : Soutenance le 31/10/2013
• Etablissement(s) : Bordeaux 1
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Talence, Gironde ; 1993-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de Neurosciences Cognitives et Intégratives d’Aquitaine (Bordeaux) - Institut de Neurosciences cognitives et intégratives d'Aquitaine / INCIA
• Jury : Président / Présidente : Philippe De Deurwaerdere
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Gwendal Le Masson
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Pascal Legendre, Daniel Zytnicki

Mots clés

Mots clés contrôlés

Neurones moteurs

Moelle épinière

Embryon humain

Sclérose latérale amyotrophique

Mots clés libres

Sclérose Latérale Amyotrophique

Embryon

Moelle épinière

Motoneurones

Morphologie

Excitabilité

Homéostasie chlorure

Inhibitions

Activité locomotrice

Amyotrophic Lateral Sclerosis

Embryo

Spinal cord

Motoneuron

Morphology

Excitability

Chloride homeostasis

Inhibitions

Locomotor activity

Résumé

Les études basées sur l’utilisation de modèles murins de la Sclérose Latérale Amyotrophique (SLA) portent très souvent sur des stades symptomatiques ou pré-symptomatiques. Des données existent cependant montrant que des altérations morphologiques des motoneurones existent aux stades post-nataux, suggérant que la SLA pourrait être une maladie neurodéveloppementale. Dans ce travail de thèse basé sur l’utilisation du modèle murin SOD1G93A de la SLA, nous avons cherché à savoir si dès le développement des réseaux moteurs, des perturbations existaient notamment au niveau de la mise en place des inhibitions, c'est-à-dire au niveau de l’homéostasie chlorure. En effet, nous pensons qu’une mauvaise construction du réseau pendant la vie embryonnaire serait la cause des dysfonctionnements observés lors de la survenue de la SLA. Nos données mettent en évidence que la morphologie des motoneurones est modifiée chez les embryons SOD1G93A au stade de développement E17,5 par rapport aux embryons WT et que cette modification de morphologie induit une hyperexcitabilité. De plus, nous montrons une altération du potentiel d’équilibre des ions chlorure (ECl) due à une modification de l’équilibre de la balance des co-transporteurs NKCC1/KCC2. Enfin, nous avons cherché à savoir si une modification du ECl avait une conséquence fonctionnelle au niveau de la mise en place de l’activité locomotrice exprimée par le réseau spinal lombaire. En conclusion, les travaux de cette thèse démontrent pour la première fois un déficit développemental au niveau du modèle murin SOD1G93A et ouvre des perspectives sur la recherche des mécanismes de compensations opérant jusqu’à la survenue du phénotype de la maladie.

Most studies based on the use of Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS) mouse models focus on symptomatic or presymptomatic periods. However, morphological alterations of ALS motoneurons have been described in post-natal stages, suggesting that ALS could be a neurodevelopmental disease. In this PhD Thesis, based on the use of the SOD1G93A mouse model of ALS, we tried to know if during the embryonic development of the spinal motoneuronal networks, alterations occur particularly at the level of the maturation of GABA/Glycine inhibition, driven by the chloride homeostasis. Indeed, we believe that a wrong construction of the motor network during the embryonic life may be the cause of the troubles observed at the onset of ALS. Our data show that the morphology of motoneurons is altered in E17,5 SOD1G93A embryos compared to WT embryos and that this changes in morphology induced hyperexcitability. In addition, we show an alteration of the equilibrium potential of chloride ions (ECl) due to a modification of the balance of NKCC1/KCC2 chloride co-transporters. Finally, we tried to know if a modification of the ECl had functional consequences in the development of locomotor activity expressed by the lumbar spinal network. In conclusion, the work of this PhD Thesis demonstrates, for the first time, a developmental deficit in the SOD1G93A mouse model and opens new perspectives based on understanding compensatory mechanisms occuring until the appearance of the disease.