Facteurs diagnostiques et pronostiques dans l'insuffisance cardiaque aiguë

Pronostic and daignostic factors in acute heart failure

• Auteur / Autrice : Marie-France Seronde
• Direction : Nicolas Meneveau, Alexandre Mebazaa
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la vie et de la santé
• Date : Soutenance le 12/11/2013
• Etablissement(s) : Besançon
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Environnements, Santé (Dijon ; Besançon ; 2012-....)
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Marqueurs pronostiques et facteurs de régulations des pathologies cardiaques et vasculaires (Besançon)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Marqueurs pronostiques et facteurs de régulations des pathologies cardiaques et vasculaires (Besançon)
• Jury : Président / Présidente : Emmanuel Samain
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Nicolas Meneveau, Alexandre Mebazaa, Emmanuel Samain, Richard Isnard, Faiez Zannad, François Schiele, Alain Cohen-Solal
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Richard Isnard, Faiez Zannad

Mots clés

Mots clés contrôlés

Peptides natriurétiques

Marqueurs biologiques

Pronostic (médecine)

Diagnostic

Épidémiologie

Insuffisance cardiaque

Mots clés libres

Diagnostic

Pronostic

Insuffisance cardiaque aiguë

Biomarqueurs

Diagnostic

Prognosis

Acute heart failure

Biomarkers

Résumé

L'insuffisance cardiaque (IC) est une maladie dont la prévalence est élevée, cette prévalence augmente avec l'âge. La découverte de la maladie se fait le plus souvent lors d'un épisode de décompensation (ou insuffisance) cardiaque aiguë (ICA). L'ICA est très fréquente chez les sujets âgés et est caractérisée par des difficultés diagnostiques quand le patient est admis avec une dyspnée aiguë. L'apport de biomarqueurs plasmatiques tels que le BNP ou le NT-proBNP a été majeur pour le diagnostic de l'ICA. La décompensation cardiaque aiguë est suivie d'un taux de réhospitalisations et d'une mortalité très élevés. Les objectifs de la thèse était 1- de préciser l'épidémiologie de l'ICA en France lors d'un observatoire d'une journée des hospitalisations pour ICA dans 170 hôpitaux français (OFICA), 2- d'identifier la puissance diagnostiques et pronostiques des peptides natriurétiques lors de l'ICA, 3-de définir l'importance des modifications post-transcriptionnelles de ces PNs lors de l'ICA, 4- de rechercher de nouveaux biomarqueurs.La comparaison des propriétés diagnostiques et pronostiques des peptides natriurétiques révèle que les 4 peptides natriurétiques commercialement accessibles (BNP, NT-proBNP, proBNP et MR-proANP) ont des qualités diagnostiques et pronostiques globalement très similaires. Néanmoins, proBNP et BNP semblent meilleurs pour le diagnostic tandis que MR-proANP apparaît meilleur pour son association avec la mortalité à 5 ans.Parmi les modifications post-transcriptionnelles du BNP, nous avons étudié l'impact de la glycosylation du pro-BNP. La O glycosylation en 71 inactive proBNP, qui est libéré hors de la cellule sans action préalable des enzymes de « cleavage » la corine ou la furine. En revanche, le proBNP non-glycosylé est scindé en BNP et NT-proBNP par la corine ou la furine. Nous avons pu montrer que la non-glycosylation du proBNP et l'activation de la furine étaient deux mécanismes très importants d'accélération de la production de peptides natriurétiques lors de l'ICA. On a pu également montrer que la production du NT-proBNP était beaucoup plus liée au niveau glycosylation du proBNP que ne l'est la production de BNP. Ainsi, nos résultats suggèrent fortement d'utiliser le NT-proBNP pour toute étude future souhaitant explorer le concept de « biomarker-guided therapy » dans l'ICA.Pour la recherche de nouveaux biomarqueurs, nous avons exploré 1-la concentration plasmatique de 5 microRNAs (miR-l/-21/-23/-126/-423-5p), chez des patients avec dyspnée aiguë. Aucun de ces miR n'a de valeur diagnostique, en revanche, le miR-423-5p apparaît être un marqueur pronostique de réhospitalisation à un an ; 2-les conséquences de la congestion cardiaque sur le foie. Les marqueurs hépatiques étudiés étaient la phosphatase alcaline et les transaminases : les marqueurs de la cholestase étaient associés à une congestion hépatique tandis que ceux de la nécrose cellulaires (transaminases) étaient liés à l'hypotension artérielle et au bas débit cardiaque. L'augmentation des transaminases a été associée à divers critères dont une surmortalité à court terme

Heart failure (HF) is highly prevalent disease, and prevalence increases with age. HF is generally discovered on presentation of an acute episode of decompensation (or insufficiency). Acute decompensated heart failure (ADHF) is very frequent in elderly subjects and is difficult to diagnose when the patient is admitted with acute dyspnoea. The advent of plasma biomarkers, such as BNP or NT-proBNP represents a major advancement in the diagnostic of ADHF. ADHF leads to high rates of re-admission and mortality. The objectives of this doctoral thesis were: (1) to describe the epidemiology of ADHF in France in a one-day observational study of admissions for ADHF in 170 French hospitals; (2) to evaluate the prognostic and diagnostic value of natriuretic peptides (NPs) in ADHF; (3) to describe the extent of post-transcriptional modifications in these NPs in ADHF; and (4) to search for new biomarkers.The comparison of the prognostic and diagnostic properties of NPs showed that the 4 commercially available NPs (namely BNP, NT-proBNP, proBNP and MR-proANP) overall have very similar prognostic and diagnostic abilities. However, proBNP and BNP seem to be more useful for diagnosis, while MR-proANP appears to be better for the association with 5-year mortality.Amongthe post-transcriptional modifications of BNP, we studied the impact of glycosylation of pro¬BNP. Threonin 71 0-glycosylation prevents cleavage of proBNP into BNP and NT-proBNP, resulting in the release of proBNP from the cell without being cleaved. Conversely, non-glycosylated proBNP is cleaved into BNP and NT-proBNP by corin or furin. We showed that non-glycosylation of proBNP and activation of furin are two important mechanisms in the acceleration of production of NPs during ADHF. We also showed that production of NT-proBNP was more closely linked to the rate of glycosylation of proBNP than to the production of BNP. Thus, our results strongly suggest that NT-proBNP should be used in future studies exploring the concept of ''biomarker-guided therapy'' in ADHF.To investigate new biomarkers, we explored plasma concentrations of 5 microRNAs (miR-l/-21/-23/-126/-423-5p), in patients with acute dyspnoea. None of these microRNAs were shown to have any diagnostic value. Conversely, miR-423-5p appears to be a prognostic marker for re-admission at 1 year. Secondly, we investigated the consequences of cardiac congestion on the liver. The hepatic markers studied were alkaline phosphatise and transaminases. Markers of cholestasis were associated with hepatic congestive while markers of cellular necrosis (transaminases) were related to arterial hypertension and low cardiac output. An increase in transaminases was associated with various criteria of excess mortality in the short term