Thèse soutenue

Utilisation de peptides dérivés des filaments intermédiaires pour leurs propriétés antitumorales et de ciblage des cellules de gliome

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Auteur / Autrice : Julien Balzeau
Direction : Joël Eyer
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Biologie cellulaire
Date : Soutenance en 2013
Etablissement(s) : Angers

Mots clés

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Mots clés contrôlés

Résumé

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Les travaux du laboratoire ont montré que les filaments intermédiaires, qui forment un des trois éléments essentiels du cytosquelette, peuvent lier la tubuline sur des sites spécifiques appelés TBS (Tubulin-Binding Site). Certains peptides correspondant à ces séquences sont capables d'inhiber in vitro la polymérisation des microtubules (MT). Les travaux présentés dans cette thèse consistent à poursuivre la caractérisation structurale et fonctionnelle de ces peptides. Ainsi, il a été possible de montrer qu'un peptide issu de la vimentine, Vim-TBS. 58-81, est capable de rentrer dans les cellules de glioblastome humain T98G et de se localiser au niveau nucléaire. Une fois couplé à un peptide proapoptotique agissant au niveau nucléaire, il est capable d'inhiber la prolifération de ces cellules. Un autre peptide issu de la sous-unité légère des neurofilaments, NFL-TBS. 40-63, est capable de rentrer dans toutes les lignées de gliome testées jusque-là, de déstabiliser leur réseau de MT et d'inhiber leur prolifération et leur migration sans affecter les cellules saines du cerveau (astrocytes et neurones). Injecté par stéréotaxie en intra tumoral chez des rats porteurs d'un gliome F98, ce peptide ralentit la croissance de la tumeur et reste localisé dans le tissu tumoral. Une analyse structure/fonction de ce peptide a mis en évidence des structures secondaires de type feuillet β et hélice α. Après greffage à la surface de nanocapsules lipidiques (NCL), ce peptide permet également l'amélioration de leur entrée dans les cellules de gliome in vitro et in vivo. Enfin, des NCL contenant du Paclitaxel ou du Ferrociphénol et recouvertes de peptide NFL-TBS. 40-63 se sont révélées plus efficaces dans l'inhibition de la croissance tumorale dans un modèle de souris porteuse d'un gliome GL261 et dans un modèle de rat porteur d'un gliome 9L respectivement. L'ensemble de ces travaux révèle de nouvelles fonctions de ciblage et de pénétration cellulaire pour des peptides issus de filaments intermédiaires.