Implication du récepteur sensible au calcium exprimé par les cellules musculaires lisses aortiques dans la prévention des calcifications vasculaires

• Auteur / Autrice : Lucie Hénaut
• Direction : Michel Brazier
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences et santé
• Date : Soutenance en 2013
• Etablissement(s) : Amiens

Mots clés

Mots clés contrôlés

Récepteurs-détecteurs du calcium

Myocytes du muscle lisse

Calcimimétiques

Calcification vasculaire

Résumé

La calcification vasculaire (CV) est un processus fréquent de dégénérescence vasculaire qui compromet l’intégrité des vaisseaux et augmente le risque de mortalité par accidents cardiovasculaires. Le calcium et le phosphate sont des agents à fort pouvoir pro-calcifiant. Ainsi, le dysfonctionnement du métabolisme phosphocalcique est un facteur de risque majeur de développer des CV. Au niveau des cellules parathyroïdiennes, l’activation du récepteur sensible au calcium (CaSR) régule la synthèse et la sécrétion de la parathormone (PTH) en réponse à des variations de la calcémie. Ce récepteur apparaît donc comme une cible thérapeutique de choix dans le contrôle du métabolisme phosphocalcique. Actuellement, le calcimimétique Cinacalcet®, un modulateur allostérique du CaSR parathyroïdien, est utilisé en thérapeutique pour réguler les désordres phosphocalciques observés chez les patients atteints d’insuffisance rénale chronique (IRC). Cette action pourrait atténuer le développement des CV. De nombreuses études suggèrent que l’activation locale par les calcimimétiques du CaSR exprimé par les cellules musculaires lisses vasculaires (CMLV) pourrait réduire le développement des CV. Cependant, les mécanismes impliqués n’ont pas encore été élucidés. L’objectif de ce travail était d’identifier les mécanismes cellulaires et moléculaires par lesquels l’activation locale du CaSR protège les CMLV de la calcification. Afin de répondre à cet objectif, nous avons développé un modèle de calcification in vitro de CMLV isolées à partir d’aortes humaines (CMLVh). Nous démontrons que l’exposition des CMLVh à des concentrations élevées de calcium extracellulaire favorise la sécrétion d’une matrice collagénique, siège de la calcification. Dans ces conditions pro-calcifiantes, l’ajout de calcimimétiques (AMG 641 ou R-568) ralentit la sécrétion de matrice, réduisant ainsi la formation de la calcification. Ces données confirment qu’en dehors de son action systémique régulatrice des désordres phosphocalciques, le CaSR, lorsqu’il est activé au niveau des CMLVh bloque localement la sécrétion de collagène de type I, inhibant ainsi la formation minérale. Enfin, l’usage des calcimimétiques favorise l’expression du CaSR à la surface des CMLVh, bloquant ainsi la perte d’expression du CaSR observée en conditions pro-calcifiantes, ce qui pourrait amplifier les effets protecteurs observés sur la formation du dépôt minéral.