Roles of polymorphonuclear neutrophils in thrombosis

• Auteur / Autrice : Roxane Darbousset
• Direction : Christophe Dubois
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Pathologie humaine. Oncologie
• Date : Soutenance le 09/12/2013
• Etablissement(s) : Aix-Marseille
• Ecole(s) doctorale(s) : Ecole Doctorale Sciences de la Vie et de la Santé (Marseille)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire de physiopathologie de l'endothélium vasculaire (Marseille)
• Jury : Président / Présidente : Françoise Dignat-George
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Françoise Dignat-George, Marie-Christine Bouton, Johan Heemskerk, Cécile Oury, Régis Guieu
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Marie-Christine Bouton, Johan Heemskerk

Mots clés

Mots clés contrôlés

génétique

Thromboplastine

Granulocytes neutrophiles

Vaisseaux sanguins

cytologie

Plaquettes

Coagulation sanguine

Endothélium vasculaire

métabolisme

Cellules endothéliales

Mots clés libres

Thrombose, Microscopie intravitale, Neutrophiles, Plaquettes, Facteur Tissulaire

Thrombosis, Intravital microscopy, Neutrophils, Platelets, Tissue Factor

Résumé

L’hémostase est un processus physiologique permettant de préserver l’intégrité du système vasculaire et de prévenir une perte de sang en réponse à une blessure. En situation pathologique, comme dans le cas de cancers, d’infections ou de maladies cardiovasculaires, il peut y avoir activation de la cascade de coagulation entraînant la formation d’un thrombus.Dans cette étude, nous avons utilisé la microscopie intravitale dans un modèle de blessure au rayon laser pour comprendre les mécanismes cellulaires et moléculaires mis en jeu dans la formation d’un thrombus plaquettaire en conditions physiologiques et pathologiques lors du développement d’un cancer. La première partie de ce travail a consisté à décrire l’implication des polynucléaires neutrophiles dans la formation d’un thrombus. Nous montrons que les neutrophiles sont les premières cellules à s’accumuler au niveau du site de blessure et représentent la principale source de facteur tissulaire menant à la génération de fibrine et à la formation du thrombus. Ces neutrophiles sont nécessaires au recrutement de cellules endothéliales progénitrices (Endothelial colony- forming cells, ECFCs), qui sont des cellules capables de jouer un rôle important dans la réparation vasculaire. Dans une seconde partie, nous avons déterminé, dans des modèles murins adaptés, l’implication de l’activation du FT et des plaquettes dans la thrombose associée au cancer. En conclusion, notre travail donne de nouvelles perspectives dans la compréhension du rôle pathophysiologique des neutrophiles, des cellules progénitrices endothéliales et des plaquettes.

Hemostasis is a physiological process to preserve the integrity of the vascular system and to prevent blood loss in response to injury. In pathological conditions, such as cancers, infections or cardiovascular diseases, the blood coagulation cascade can be activated, leading to the formation of a platelet thrombus.Using a laser-injury model coupled with a high-definition, high-speed camera, we explored the cellular and molecular mechanisms involved in thrombus formation in physiological and in pathological conditions associated with the development of a cancer. The first part of this work describes the role of polymorphonuclear neutrophils (PMNs) in thrombus formation. We show that PMNs are the first cells to accumulate at the site of injury and represent the main source of blood-borne tissue factor (TF), leading to the generation of fibrin and thrombus formation. We also show that once present at the site of injury, PMNs recruit Endothelial Progenitor Cells (endothelial colony-forming cells, ECFCs), which play a key role in vascular repair. The second part of this work we determined, in dedicated mouse models, the involvement of TF and platelet activation in thrombosis associated with cancer. Together, our findings provide new perspectives in the understanding of the pathophysiological role of polymorphonuclear neutrophils, Endothelial Progenitor Cells and platelets.