Caractérisation moléculaire des tumeurs cérébrales circonscrites de l'enfant

Molecular caracteristics of low grade pediatric brain tumors

• Auteur / Autrice : Laëtitia Padovani
• Direction : Dominique Figarella-Branger
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Neurosciences
• Date : Soutenance le 05/04/2013
• Etablissement(s) : Aix-Marseille
• Ecole(s) doctorale(s) : École Doctorale Sciences de la vie et de la santé (Marseille)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de recherche en Oncologie biologique et Onco-pharmacologie (Marseille)
• Jury : Président / Présidente : Pascal Chastagner
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Dominique Figarella-Branger, Pascal Chastagner, Christian Carrie, Pascale Varlet, Didier Scavarda, Jean-Claude Gentet
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Christian Carrie, Pascale Varlet

Mots clés

Mots clés contrôlés

Protéines du proto-oncogène B-raf

Tumeurs neuroépitheliales

génétique

Astrocytome

Gliome

Gangliogliome

classification

Tumeurs du cerveau

Chez l'enfant

Cerveau -- Cancer

Mots clés libres

Braf, tumeurs cérébrales pediatriques, profil moléculaire, dnt, tumeurs circonscrites, astocytome pilocytique, gangliogliome

Braf, pediatric brain tumors, molecular profil, DNT, low grade glioma, pilocytic astrocytoma, ganglioglioma

Résumé

La classification OMS des tumeurs cérébrales de l'enfant distingue les tumeurs gliales des tumeurs glioneuronales, les gliomes circonscrits des infiltrants. Elle représente le meilleur indicateur pronostic mais se heurte pourtant à des limites de reproductibilité. Pour mieux préciser le diagnostic, mieux définir des sous-groupes de pronostic différent, et mieux orienter le thérapeutique, nous avons recherché les profils moléculaires de 108 tumeurs cérébrales circonscrites de l'enfant : astrocytome pilocytique (PA), tumeurs neuroépithéliales dysembryoplasiques (DNT), xanthoastrocytomes pléïomorphes (PXA) et gangliogliomes (GG). Aucune différence n'est retrouvée entre les gliomes corticaux de grade II (GC) et les DNT concernant IDH1 et 2, TP53 et la délétion1p19q. Les DNT non spécifiques et les GC partagent le même profil incluant CD34 et la mutation V600E de BRAF dans 50% des cas. Le PXA exprime la mutation V600E de BRAF dans plus de 50 % des cas et se rapproche du groupe des tumeurs glioneuronales. Concernant le PA, nous confirmons le caractère péjoratif de la topographie hypothalamo-chiasmatique, de l'histologie pilomyxoide, de l'âge inférieur à 36 mois et de l'exérèse partielle. A l'opposé des tumeurs infiltrantes qui appartiendraient au groupe '' histones dépendantes'', les tumeurs circonscrites pourraient être regroupées sous le terme ''MAPKinases dépendantes''. On y distinguerait alors les tumeurs avec fusion KIAA1543-BRAF de celles avec mutation V600E de BRAF. Ce travail a permis de mieux caractériser les tumeurs gliales et glioneuronales de l'enfant, reposant sur le transfert en routine de marqueurs moléculaires simples.

The OMS classification for pediatric brain tumors includes glial tumors and mixed glial and glioneuronal tumors, diffuse and no diffuse glioma. All strategic decision making are based on this current classification but it drives to some limits of diagnosis reproductibility.The goal of our study was to define molecular profils for low grade no diffuse pediatric brain tumors including pilocytic astrocytoma (PA), dysembryoplasic neuroepithelial tumor (DNT), pleiomorphic xanthoastrocytoma (PXA) and benign gangliogliome (GG), to improve the quality of diagnosis, define different subgroups with different prognosis and then to improve treatment strategy decision making.No molecular difference was found between cortical grade II glioma (GC) and DNT regarding IDH1 and 2 TP53 alterations and 1p19q deletion. Similarly 50 % of no specific form of DNT share the same molecular profil with GC with CD34 expression and V600E mutation of BRAF. PXA demonstrated BRAFV600E mutation in 60 % of cases. PXA could then be very close glioneuronal tumors. Finally in PA we confirmed the negative impact of hypothalochiasmatic location, pilomyxoid diagnosis and age lower than 36 months and partial resection. We could work on the elaboration of a new classification and define the group named “Histone dependant” for tumors with histone aberrations and the group named “MAPKinases dependant” for tumors with either KIAA 1543-BRAF fusion or V600E BRAF mutation.In conclusion, this work has led to improve the molecular profil characteristics of glioneuronal tumors of childhood with different easy diagnostic markers that can be used in routine practice, and could potentially replace DNA sequencing.