Repositionnement d'un inhibiteur de métalloprotéases dans le cancer du sein

• Auteur / Autrice : Lynda Mezil M'Hidi
• Direction : Marc Lopez
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Pathologie humaine
• Date : Soutenance le 08/01/2013
• Etablissement(s) : Aix-Marseille
• Ecole(s) doctorale(s) : École Doctorale Sciences de la vie et de la santé (Marseille)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Unité de recherche Stress cellulaire (Marseille)
• Jury : Président / Présidente : Daniel Olive
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Marc Lopez, Daniel Olive, Frédérique Penault-LLorca, Frédéric Bost
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Frédérique Penault-LLorca, Frédéric Bost
• DOI : 10.70675/60108424z3ec9z4cb2zaa9bz4385d4349805

Mots clés

Mots clés contrôlés

Tumeurs du sein

Apoptose

Protéines ADAM

Matrix metalloproteinases

Inhibiteur tissulaire de métalloprotéinase-1

Mots clés libres

Cancer du sein

Apoptose

Inhibiteur de métalloprotéases

Repositionnement

Breast cancer

Apoptosis

Metalloprteases inhibitor

Repositioning

Résumé

Dans cette étude, nous décrivons pour la première fois les propriétés anti-tumorales de composés de type thiomorpholine sulfonamide hydroxamate dans le cancer du sein. Nous avons montré que le TMI-1, un inhibiteur à spécificité double MMPs/ADAM-17, est un puissant inhibiteur de la croissance tumoral in vitro et in vivo. Cette activité anti-tumorale est indépendante de l’inhibition d’ADAM-17 et des MMPs. En effet, le TMI-1 inhibe la croissance tumorale in vitro de 89% des lignées tumorales mammaires à des IC50 de l’ordre du micromolaire, par sa double capacité d’induire l’arrêt du cycle cellulaire en G0/G1 et l’apoptose dépendante de la voie extrinsèque. TMI-1 n’a aucun effet sur les cellules normales. In vivo, le TMI-1 inhibe le développement tumoral et l’apparition de nouvelles tumeurs dans les souris transgéniques MMTV-ERBB2/neu. A la différence des drogues cytotoxiques conventionnelles, TMI-1 à une activité sélective sur les cellules tumorales en affectant le pool de cellules souches cancéreuses mammaires. De plus, le TMI-1 agit en synergie en association avec les drogues de chimiothérapie et de thérapies ciblées. TMI-1 a déjà été utilisé en clinique, est une molécule candidate au repositionnement clinique en cancérologie. D’une manière intéressante, une corrélation marquée a pu être mise en évidence entre TMI-1 et le statut mutationnel de P53. Finalement, TMI-1 représente une alternative thérapeutique prometteuse dans le traitement des cancers, d’autant que la sélectivité semble associée à un marqueur « compagnon » P53, muté dans environ 50% des cancers. Le lien existant entre ces composés et P53 passe par l’identification de la ou les cibles. Ce travail est actuellement en cours, utilisant des approches de protéomique inverse.

In this study, we focused on breast cancer and reported for the first time in vitro and in vivo antitumor properties of thiomorpholin sulfonamide hydroxamate compounds. We found that TMI-1, a dual ADAM-17 and MMP inhibitor is a strong anti-cancer agent. TMI-1 exerts its antitumor activity at micromolar range by induction of cell cycle arrest in G0/G1 and extrinsic apoptosis pathway. TMI-1 is not cytotoxic for normal cells. 89% of breast tumor cells are sensitive to TMI-1 in vitro. TMI-1 is also efficient in vivo, inhibits tumor growth and prevents the formation of additional tumors in MMTV-ERBB2/neu transgenic mice. Unlike conventional cytotoxic drugs, TMI-1 has a selective activity on tumor cells by affecting the pool of cancer stem cells. Interestingly TMI-1 is a potent synergistic drug for breast cancer therapy. TMI-1, already used to treat inflammatory disease, is a candidate for drug repositioning in oncology. Interestingly, a marked correlation was found between TMI-1 and the mutational status of P53. Finally, TMI-1 is of outstanding interest, as efficiency may be related to the surrogate marker P53 mutated in approximately 50% of cancers. The relationship between these compounds and P53 is currently in progress. This is done by a reverse proteomic approaches attempting to identify direct target(s).