Tie1 et la transition endothélio-mésenchymateuse

Tie1 and the endothelial-mesenchymal transition

• Auteur / Autrice : Julie Garcia
• Direction : Roselyne Tournaire
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Immunologie
• Date : Soutenance le 17/12/2013
• Etablissement(s) : Aix-Marseille
• Ecole(s) doctorale(s) : École Doctorale Sciences de la Vie et de la Santé (Marseille)
• Jury : Président / Présidente : Juan Iovanna
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Marie pierre Simon
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Clotilde Gimond, Laurent Bartholin

Mots clés

Mots clés contrôlés

Gènes

Tyrosine kinases

Cancer

Néovascularisation

Mots clés libres

Tie1

Transition endothélio-mésenchymateuse

CAF

Angiogenèse

Cancers

Tie1

Endothelial-mésenchymal transition

CAF

Angiogenesis

Cancers

Résumé

Des données récentes montrent que la transition endothélio-mésenchymateuse (ou EndMT) joue un rôle important dans le développement et dans un certain nombre de maladies. L’objectif de ma thèse a été de déterminer la ou les fonctions du récepteur Tie1. Le récepteur Tie1 est un récepteur à activité tyrosine kinase exprimé sur les cellules endothéliales et impliqué dans la maturation des vaisseaux sanguins mais très peu de choses sont connues concernant Tie1. Nous avons montré que l’absence du récepteur Tie1 par ARN interférence dans les cellules endothéliales microvasculaires humaines HMVEC induit une EndMT dans ces cellules. Ces cellules acquièrent un phénotype de cellules fibroblastiques, perdent leurs marqueurs endothéliaux au profit des marqueurs des cellules mésenchymateuses et acquièrent un potentiel migratoire très important. Nous avons déterminé que les voies de transduction Erk1/2, Erk5 et d’Akt étaient activées lors de cette EndMT et montré que l’inhibition de Tie1 induit l’activation du promoteur du gène Slug. Le second objectif était de savoir si l’EndMT était présente dans les tumeurs humaines. L’étude de coupes d’adénocarcinomes pancréatiques montre qu’il y a une co-expression dans certaines cellules des marqueurs à la fois endothéliaux et mésenchymateux signe d’une EndMT. Les résultats obtenus au cours de ma thèse montrent que l’absence de Tie1 dans les cellules endothéliales induit l’EndMT qui peut être à l’origine des CAFs. Ces derniers représentent une nouvelle cible thérapeutique. En effet leur interaction avec les cellules cancéreuses est essentielle pour la croissance de la tumeur et l’apparition de métastases.

Recent data show that Endothelial–mesenchymal transition (EndMT) has a significant role in development and in various pathologies. The goal of my thesis was to determine the functions of the Tie1 receptor (Tyrosine kinase with immunoglobulin-like and EGF-like domains 1). Tie1 is a receptor with a tyrosine kinase activity expressed on endothelial cells and implicated in blood vessels maturation but few things are known for Tie1. We have showed that suppression of Tie1 with interfering RNA in human endothelial microvascular endothelial cells induces EndMT. These cells acquire a fibroblastic phenotype, lose their endothelial markers in favor of mesenchymal markers and acquire an important migratory potential. We find that Erk1/2, Erk5 and Akt cascades were activated in EndMT and showed that Tie1 inhibition induces Slug promoter activation. The second goal was to know if EndMT occurs in human tumors. Immunochemistry studies with confocal microscopy of pancreatic adenocarcinomas slides showed that there was a co-expression of endothelial and mesenchymal markers in some cells suggesting an EndMT.The results of my thesis show that Tie1 deficiency in endothelial cells induces endothelial-mesenchymal transition which can be at the origin of CAF. These CAF represent a new therapeutic target. Their interactions with cancerous cells are essential for tumor growth and metastasis appearance.