Rôle de la cathepsine S dans le remodelage de la membrane basale et régulation de son activité par des glycosaminoglycanes

Role of cathepsin S in basement remodelling and regulation of its enzymatic activity by glycosaminoglycans

• Auteur / Autrice : Juliette Sage
• Direction : Fabien Lecaille
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la vie et de la santé, spécialité Biochimie
• Date : Soutenance le 04/12/2012
• Etablissement(s) : Tours
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Santé, Sciences Biologiques et Chimie du Vivant (Centre-Val de Loire ; 2012-....)
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Centre d'Etudes des Pathologies Respiratoires (Tours)
• Jury : Président / Présidente : Gilles Lalmanach
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Monique Aumailley, Gérard Lorette, Carine Nizard
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Bertrand Friguet, Véronique Le Cabec

Mots clés

Mots clés contrôlés

Cystéine-peptidases

Vieillissement

Peau

Membrane basale

Glycosaminoglycanes

Métabolisme -- Régulation

Cathepsines

Mots clés libres

Cathepsines à cystéine

Glycosaminoglycanes

Membrane basale

Nidogène

Peau

Vieillissement

Cathepsine S

Aging

Basement membrane

Cysteine cathepsins

Glycosaminoglycans

Nidogen

Skin

Résumé

Le renouvellement de la membrane basale et de la matrice extracellulaire lors de processus physiologiques ou pathologiques (réparation tissulaire, angiogenèse, inflammation, cancer) fait intervenir de nombreuses protéases dont les cathepsines à cystéine. Après avoir étudié leur localisation dans l’épiderme à proximité de la jonction dermo-épidermique et leur sécrétion par les kératinocytes, nous avons montré la capacité de la cathepsine S à dégrader efficacement les principales protéines de la membrane basale (laminine, collagène IV, perlécan) et plus particulièrement le nidogène-1, qui est essentiel à l’organisation architecturale de la membrane basale via de multiples interactions avec les autres constituants. Parmi plusieurs glycosaminoglycanes présents dans la matrice extracellulaire, le chondroïtine 4-sulfate est capable de se complexer avec la cathepsine S, via trois sites potentiels de fixation dont un au niveau de son site actif, et d’inhiber son activité enzymatique de façon dose-dépendante. L’expression et l’activité de la cathepsine S au niveau de l’épiderme diminuent au cours du vieillissement cutané, alors que l’expression du nidogène-1 reste stable. La cathepsine S jouerait donc un rôle important aux côtés d’autres protéases dans le remodelage de la membrane basale.

Basement membrane (BM) and extracellular matrix (ECM) turnover during physiological or pathological events (tissue repair, angiogenesis, inflammation, cancer) involves numerous proteases including cysteine cathepsins. Cathepsins expression in skin epidermis near dermal-epidermal junction and their secretion by keratinocytes were first analyzed. We showed that cathepsin S degrades efficiently main BM components (laminin, type IV collagen, perlecan) and particularly nidogen-1 that is essential for BM architecture. Among several glycosaminoglycans present in ECM, chondroïtin 4-sulfate is able to form a stable complex with cathepsin S. Three predicted binding sites including one closed to its active site were identified. Further, C4-S inhibits cathepsin S activity in a dose-dependent manner. The expression and activity of cathepsin S in epidermis are decreased upon skin aging while nidogen-1 expression remains unchanged. Cathepsin S besides other proteases may play an important role in BM remodeling.