Synthèse d'imidazo (1,2-a) pyridines à activité antivirale à l'encontre des virus de l'hépatite C et de la diarrhée virale bovine

Synthesis of imidazo[1,2-a]pyridines with antiviral activity against hepatisis C and bovine viral diarrhea viruses

• Auteur / Autrice : Emilie Marie
• Direction : Alain Gueiffier
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la vie et de la santé, spécialité Chimie thérapeutique
• Date : Soutenance le 18/12/2012
• Etablissement(s) : Tours
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Santé, Sciences Biologiques et Chimie du Vivant (Centre-Val de Loire ; 2012-....)
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Infectiologie et santé publique (Tours)
• Jury : Président / Présidente : Jacques Renault
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Cécile Enguehard-Gueiffier
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Jérôme Guillard, Frédéric Fabis

Mots clés

Mots clés contrôlés

Catalyseurs métalliques

Emploi en thérapeutique

Imidazopyridines

Virus de la diarrhée virale bovine

Virus de l'hépatite C

Hépatite C

Mots clés libres

Hépatite C

VHC

VDVB

Imidazo[1,2-a]pyridine

Pharmacomodulation

Bifonctionnalisation

Couplages métallo-catalysés

Évaluation biologique

Hepatitis C

HCV

BVDV

Imidazo [1,2-a]pyridine

Pharmacomodulation

Bifunctionalization

Metallo-catalyzed cross-coupling

Biological evaluation

Résumé

L’hépatite C est une maladie silencieuse, souvent asymptomatique, mais qui entraîne des lésions du foie et peut évoluer vers une cirrhose et, dans certains cas, vers un cancer. Le carcinome hépatocellulaire engendré par l’hépatite C constitue la première cause de transplantation hépatique. Les virus de l’hépatite C (VHC) et de la diarrhée virale bovine (VDVB) sont deux pestivirus possédant un ARN monocaténaire, de la famille des Flaviviridae. Bien qu’ayant des génomes différents, ils présentent une organisation structurelle et des processus de développement de l’enveloppe cellulaire comparables. Le screening de la chimiothèque du laboratoire a permis d’identifier cinq composés chefs de files, actifs à l’encontre du virus de l’hépatite C. Deux de ces composés de la série imidazo[1,2-a]pyridine ont fait l’objet d’un travail de pharmacomodulation dans le cadre des thèses de Jean-Baptiste Véron et Nicolas Henry. La première partie de mon travail de recherche a donc consisté à poursuivre ces travaux de pharmacomodulation afin de tenter d’améliorer l’activité de cette série chimique à l’égard du VHC ainsi que son index thérapeutique. La synthèse convergente de ces molécules a été effectuée grâce à des couplages métallo-catalysés.La seconde partie de mon projet de recherche a porté sur l’étude de la bifonctionnalisation des positions 7 et 8 du noyau imidazo[1,2-a]pyridine. Ces travaux ont permis de développer de nouvelles méthodologies pour introduire une diversité fonctionnelle sur ces positions. Ces molécules ont également été évaluées à l’encontre du VHC et l’une d’entre elle a montré une activité intéressante à l’encontre de ce virus. L’activité à l’encontre du VHC et l’index thérapeutique ont été améliorés pour deux molécules, analogues du BPIP.

Hepatitis C is a silent disease, often asymptomatic, responsible for hepatic lesions which may lead to cirrhosis and in some cases, to cancer. Hepatocellular carcinoma caused by hepatitis C virus is the leading cause of liver transplantation. Bovine viral diarrhoea (BVDV) and hepatitis C (HCV) viruses are two pestiviruses from the Flaviviridae family that have a single-stranded RNA. Despite having different genomes, they present a similar structural organization and processes of development of the cell envelope.The laboratory’s chemical library screening has identified five hits, active against the HCV. Two of these compounds from the imidazo[1,2-a]pyridine serie were pharmacomodulated as part of the Ph.D. thesis of Jean-Baptiste Véron and Nicolas Henry.The first part of my research work was therefore to continue the pharmacomodulation study of these chemical series to improve their activity against HCV and their therapeutic index. To do so, the convergent synthesis of these molecules was performed using metal-catalyzed couplings.The second part of my project has focused on the study of the difunctionalization of positions 7 and 8 of the imidazo[1,2-a]pyridine nucleus. This work helped to develop new methodologies for introducing a functional diversity on these positions. The antiviral activity of these molecules was also assessed against HCV and one of them has shown interesting activity against this virus.In conclusion, activity against HCV and therapeutic index have been improved for two molecules, analogues of BPIP.