Etude de la correspondance génotype/phénotype dans la dyslexie de développement : recherche de facteurs de prédisposition génétique à partir de l'étude de familles multiplex

Genotype/phenotype correlation in developmental dyslexia : looking for genetic risk factors through the analysis of multiplex families

• Auteur / Autrice : Mélina Huc Chabrolle
• Direction : Frédérique Bonnet-Brilhault, Frédéric Laumonnier
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la Vie et de la Santé
• Date : Soutenance le 13/12/2012
• Etablissement(s) : Tours
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Santé, Sciences Biologiques et Chimie du Vivant (Centre-Val de Loire ; 2012-....)
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Imagerie et cerveau (Tours)
• Jury : Président / Présidente : Catherine Barthélemy
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Diane Purper Ouakil
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : André Hanauer, Josette Mancini

Mots clés

Mots clés contrôlés

Troubles de l'apprentissage

Physiopathologie

Génétique

Dyslexie

Mots clés libres

Dyslexie

Étude de liaison

Familles multiplex

FMR1

Locus DYX9

Résumé

La dyslexie est le plus fréquent des troubles neurodéveloppementaux de l’enfant. A ce jour, 9 loci de susceptibilité ont été identifiés parmi lesquels DYX 9 en Xq27. Nous avons réalisé la première étude de liaison française suivie de l’analyse de gènes candidats sur l’ensemble du génome de 58 sujets issus de 12 familles multiplex pour la dyslexie, en utilisant un phénotype catégoriel. Des résultats significatifs sont apparus pour la région Xq27.3, au sein de DYX9. Le Lod score multipoint maximal obtenu était 3.884 entre rs12558359 et rs454992. Dans cette région, les séquences codantes de 7 gènes candidats ayant un rôle dans le développement cérébral (CXORF1, CXORF51, SLITRK2, FMR1, FMR2, ASFMR1, FMR1NB), ont été étudiées à la recherche de mutations. Nous avons également étudié les séquences 5’ non codantes des gènes FMR1 et FMR2. Aucune mutation n’a été retrouvée. Ces résultats de liaison de la région Xq27.3, au locus XFRA, dans une population française confirment la région DYX9 comme région d’intérêt dans la dyslexie de développement.

Dyslexia is a frequent neurodevelopmental learning disorder. To date, 9 susceptibility loci have been determined among which DYX9 located in Xq27. We performed the first French SNP linkage study followed by candidate gene investigation in dyslexia by studying 12 multiplex families (58 subjects) with at least two children affected, according to categorical restrictive criteria for phenotype definition. Significant results emerged on Xq27.3 within DYX9. The maximum multipoint LOD score reached 3,884 between rs12558359 and rs454992. Within this region, 7 candidate genes were investigated for mutations in exonic sequences (CXORF1, CXORF51, SLITRK2, FMR1, FMR2, ASFMR1, FMR1NB), all having a role during brain development. We further looked for 5’UTR trinucleotide repeats in FMR1 and FMR2 genes. No mutation or polymorphism co-segregating with dyslexia was found. This finding in French families with Dyslexia showed significant linkage on Xq27.3 enclosing FRAXA, and consequently confirmed the DYX9 region as a robust susceptibility locus. We reduced the previously described interval from 6.8 Mb (DXS1227- DXS8091) to 4Mb also disclosing a higher Lod score.