Muscle squelettique et ischémie-reperfusion expérimentale des membres : mécanismes impliqués dans la protection ou les effets délétères de la cyclosporine et facteurs limitant les conditionnements pharmacologique et ischémique

Skeletal muscle and experimental ischemia-reperfusion members : mechanisms involved in the protective effects of cyclosporine and the limiting factors of pharmacologic and ischemic postconditioning

• Auteur / Autrice : Julien Pottecher
• Direction : Bernard Geny, Pierre Diemunsch
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Physiologie et biologie des organismes, populations, interactions
• Date : Soutenance le 17/09/2012
• Etablissement(s) : Strasbourg
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Mitochondrie, stress oxydant et protection musculaire (Strasbourg)
• Jury : Président / Présidente : Laurence Kessler
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Eric Steinmetz
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Xavier Capdevila, Pierre Abraham

Mots clés

Mots clés contrôlés

Maladie artérielle périphérique

Muscles squelettiques

Dissertations universitaires

Lésion d'ischémie-reperfusion

Stress oxydatif

Mitochondries

Pharmacodynamie

Pharmacocinétique

Ciclosporine

Mots clés libres

Ischémie-reperfusion

Muscle strié squelettique

Postconditionnement

Cyclosporine

Ischemia-reperfusion

Skeletal muscle

Postconditioning

Cyclosporine

Résumé

Le muscle strié squelettique subit de graves lésions d’ischémie-reperfusion (IR) au cours de la progression de l’artériopathie oblitérante des membres inférieurs et lors d’interventions chirurgicales qui nécessitent l’interruption transitoire du flux sanguin dans les artères des membres. Dans ce contexte, nos objectifs étaient de mettre à profit deux modèles expérimentaux d’IR des membres inférieurs par clampage aortique et garrotage unilatéral pour : ° tester l’efficacité d’une alternative médicamenteuse au postconditionnement ischémique par l’utilisation de la cyclosporine A (CsA). En se liant à la cyclophiline D, la CsA empêche l’ouverture du pore de transition mitochondrial (mPTP) à un niveau très distal de la cascade d’évènements qui conduit à la nécrose après IR. ° déterminer de quelle façon deux comorbidités fréquemment retrouvées chez des patients souffrant d’atteinte artérielle (le diabète et l’âge) influencent l’effet de la cyclosporine. Avec les protocoles de conditionnement et aux doses que nous avons utilisées, la cyclosporine a des effets différents sur les conséquences musculaires de l’ischémie-reperfusion des membres inférieurs, dépendant de la pathologie sous-jacente des animaux étudiés. Il semble intéressant d’étudier l’effet dose-réponse de la cyclosporine A pour déterminer l’intervalle thérapeutique optimal, celui-ci pouvant être différent chez l’animal sain et pathologique. D’autre part, étant donné l’importance considérable du stress oxydant chez les animaux diabétiques et sénescents, la co-administration de cyclosporine et d’un antioxydant au moment de la reperfusion pourrait rétablir une protection.

Peripheral arterial disease and many surgical procedures (requiring vascular clamping or tourniquet application) induce severe skeletal muscle ischemia-reperfusion (IR) injuries. As a result, using experimental hind limb ischemia-reperfusion models, our goals were: ° To test a pharmacologic substitute to ischemic postconditioning by using cyclosporine A, that acts on a very downstream step of IR injury cascade by binding to cyclophilin D and inhibiting mitochondrial transition pore opening. We wondered if cyclosporine could alleviate mitochondrial dysfunction and reduce ROS production in skeletal muscles submitted to IR. ° To determine how diabetes and senescence would influence cyclosporine A protective effects. In conclusion, the protective effects of pharmacologic postconditioning with cyclosporine A seem to critically depend on the model under study. A variable and narrow dose-effect relationship is likely and makes it necessary to perform a dose finding study in every pathologic model. Considering the narrow relationships between mitochondrial protection and oxidative stress, combing cyclosporine A postconditioning with antioxidant therapy may restore a more robust protective effect but this hypothesis has to be validated.