Plasticité des cellules cancéreuses coliques : impact du facteur d'identité tissulaire Cdx2

Plasticity of colorectal cancer cells : impact of Cdx2, a critical factor for intestinal identity

• Auteur / Autrice : Isabelle Hinkel
• Direction : Isabelle Gross
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
• Date : Soutenance le 11/09/2012
• Etablissement(s) : Strasbourg
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : De l’homéostasie tissulaire au cancer et à l’inflammation (Strasbourg)
• Jury : Président / Présidente : Catherine Tomasetto
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Eric Ogier-Denis, Evelyne Friederich

Mots clés

Mots clés contrôlés

Dissertations universitaires

Protéines à homéodomaine

Régulation génétique

Gènes homéotiques

génétique

Cancer colorectal

Mots clés libres

Cdx2

Cancer colorectal

Mucdhl

Intestin

Cadhérine

Cytosquelette

Recombinaison homologue somatique

Vav3

Cdx2

Colorectal cancer

Mucdhl

Intestine

Cadherin

Cytoskeleton

Somatic homologous recombination

Vav3

Résumé

Le facteur de transcription homéotique Cdx2 est un suppresseur de tumeurs et son expression est réduite de manière hétérogène dans les tumeurs coliques. Or, le cancer colorectal demeure un problème de santé publique par sa fréquence et sa gravité. Au travers de 3 sous-projets, cette thèse visait à comprendre le mode d’action de Cdx2. Premièrement, la cadhérine Mucdhl a été identifiée et caractérisée en tant que nouvelle cible de Cdx2 : Mucdhl inhibe la croissance des cellules cancéreuses coliques et s’oppose à l’activité de la -caténine. Deuxièmement, un effet inattendu de Cdx2 sur le cytosquelette et la rigidité cellulaire a été montré. Ceci pourrait expliquer comment Cdx2 intervient dans l’organisation structurale des entérocytes ou la migration. En parallèle, une lignée cellulaire rapportrice de l’expression de Cdx2 a été créé qui, après validation, sera un outil précieux pour l’étude des mécanismes moléculaires qui conditionnent l’hétérogénéité tumorale. Par la mise en évidence de nouvelles fonctions et cibles de Cdx2, cette thèse permet de mieux appréhender son rôle physiologique et son action de suppresseur de tumeurs dans l’intestin.

Colorectal cancer is a major public health problem because of its frequency and propensity to metastasize. Cdx2 plays the role of a tumor suppressor and its expression is frequently but heterogeneously reduced in colon tumors. Through three sub-projects, this thesis aimed to better understand the mode of action of Cdx2. First, the Cadherin Mucdhl was identified and characterized as a new direct target gene of Cdx2. Mucdhl was also shown to inhibit the growth of colon cancer cells and to oppose -catenin activity. Second, an unexpected effect of Cdx2 on the cell cytoskeleton and rigidity of a cancer cell monolayer was uncovered. This gives new clues about how Cdx2 contributes to the structural organization and differentiation of enterocytes but also nhibits cell migration. In parallel, a reporter cell line for Cdx2 expression was created. After its validation, this cell line will be a precious tool to study the molecular mechanisms underlying tumor heterogeneity in vivo. Altogether, this thesis unraveled new functions and target genes of Cdx2 that permit to better apprehend its physiological function and its action as a tumor suppressor in the intestine.