Rôles de la poly (ADP-ribose) polymérase-3 (PARP-3) dans la réponse cellulaire aux dommages dans l'ADN et la progression mitotique
Auteur / Autrice : | Christian Boehler |
Direction : | Françoise Dantzer |
Type : | Thèse de doctorat |
Discipline(s) : | Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie |
Date : | Soutenance le 20/09/2012 |
Etablissement(s) : | Strasbourg |
Ecole(s) doctorale(s) : | École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....) |
Partenaire(s) de recherche : | Laboratoire : Biotechnologie et signalisation cellulaire (Strasbourg ; 2011-....) |
Jury : | Président / Présidente : Catherine Tomasetto |
Rapporteurs / Rapporteuses : Bernard Lopez, Nicola Curtin |
Mots clés
Mots clés contrôlés
Mots clés libres
Résumé
La Poly(ADP-ribosyl)ation est une modification post-traductionnelle des protéines catalysée par les poly(ADP-ribose) polymérases (PARPs), une famille de 17 membres. Nous avons débuté la caractérisation fonctionnelle d’un nouveau membre de cette famille : la Poly(ADP-Ribose) Polymérase-3 (PARP-3). Cette protéine était très peu étudiée. Le gène humain Parp3 permet l’expression de deux isoformes. Tandis que l’isoforme longue a été identifiée comme un composant centrosomal, l’isoforme courte est accumulée dans le noyau. En outre, seule l’isoforme courte est exprimée chez la souris. Pour étudier les conséquences fonctionnelles de l’absence de PARP-3 dans les cellules humaines, nous avons généré un modèle cellulaire de fibroblastes de poumons humains (MRC5) déplété en PARP-3 par la méthode de l’interférence ARN. Nos travaux ont permis d’identifier PARP-3 comme un nouvel acteur spécifique de la réponse cellulaire aux cassures double brin de l’ADN (DSB). Nous avons également entrepris une recherche de partenaires de PARP-3 par spectrométrie de masse. Nous avons identifié une interaction de PARP-3 avec la protéine NuMA, un régulateur essentiel de la division mitotique. Nos travaux ont mis en évidence l’existence d’un complexe protéique composé de PARP-3, NuMA et Tankyrase 1 (PARP-5a), impliquée dans les mécanismes mitotiques. PARP-3 a un rôle charnière dans la régulation de ce complexe qui joue un rôle fondamental dans la progression mitotique au travers de la maintenance du fuseau mitotique et de la résolution des télomères. Les rôles de PARP-3 dans les mécanismes de réparation des DSB ainsi que dans la progression mitotique en font une cible prometteuse en thérapie du cancer.