Analyse biochimique et structurale des interactions multiples des oncoprotéines E6 produites par les papillomavirus

Biochemical and structural analysis of multiple interactions of the oncoprotein E6 produced by papillomavirus

• Auteur / Autrice : Khaled Ould Babah
• Direction : Gilles Travé
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biophysique et biologie structurale
• Date : Soutenance le 21/09/2012
• Etablissement(s) : Strasbourg
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Biotechnologie et signalisation cellulaire (Strasbourg ; 2011-....)
• Jury : Président / Présidente : Marc Ruff
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Ahmed Houmeida
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : André Zapun, Yves Jacob

Mots clés

Mots clés contrôlés

Dissertations universitaires

Protéines oncogènes

Interactions protéine-protéine

Papillomavirus

Cancérogenèse

Cancer

Col de l'utérus

Mots clés libres

Papillomavirus

Oncoprotéines E6

Cancer du col de l’utérus

Cristallographie

Optimisation de production de protéines

Interaction protéique

Protéine E2

Protéine Brd4

Papillomavirus

E6 oncoprotéines

Cervial cancer

Crystallography

Optimization of protein production

Protein interactions

E2 protein

Brd4 protein

Résumé

L’ oncoprotéine E6 - qui joue un rôle crucial dans le processus d’oncogenèse induit par les papillomavirus a longtemps résisté à toute analyse. Depuis 1995 l’équipe Oncoprotéines a concentré ses efforts sur cette problématique. Ce qui a permis la résolution par RMN de la structure du domaine C-terminal de E6 en 2006. C’est dans ce cadre que j’ai commencé ce Doctorat en 2008, avec objectif de continuer la quête de données structurales sur E6 tout en acquérant des informations sur ses modes d’interaction avec ses cibles cellulaires. Les travaux de cette thèse ont permis l’obtention de la structure cristallographique de E6 (HPV16) en complexe avec un peptide de E6AP, en utilisant une approche originale capable de produire des protéines E6 stables et solubles. Cette structure constitue la première information structurale publiée sur des protéines E6 entières, attendue depuis plus de 20 ans par la communauté scientifique. J’ai effectué également durant cette thèse une analyse du système d’interaction de la protéine E6 basée sur une large étude d’interaction entre les protéines E6 (7 types) et 93 peptides porteurs de motif LxxLL.

The oncoprotein E6 which plays a crucial role in the process of carcinogenesis induced by HPV, has withstood all tests for a long time. Since 1995 the team « oncoproteins » has focused on this issue. This allowed the resolution of structure of C-terminal domain of E6 by NMR analysis, in 2006. In this context, i started my PhD in 2008 with aim to continue the pursuit of structural data on E6 while also acquiring information about its modes of interaction with its cellular targets. The work of this thesis has enabled us to obtain the crystal structure of E6 (HPV16) in complex with a peptide of E6AP, using an original approach capable of producing stable and soluble proteins E6. This structure represents the first structural information on full-length E6, awaited for over 20 years by the scientific community. I also performed during this thesis an analysis of the interaction system of the E6 protein based on a large study of interaction between proteins E6 (7 types) and 93 peptides bearing LxxLL motif.