Etude PK/PD du linézolide et de la daptomycine et intérêt de l'IRM associée aux USPIOS dans deux modèles d'infections expérimentales à Staphylococcus aureus chez le lapin : endophtalmie et arthrite aiguës

PK/PD study of linezolid and daptomycin and USPIO-enhanced MRI in acute endophthalmitis and arthritis in rabbits

• Auteur / Autrice : Sophie Lefevre
• Direction : François Jehl
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Bactériologie médicale
• Date : Soutenance le 25/10/2012
• Etablissement(s) : Strasbourg
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Physiopathologie et médecine translationnelle (Strasbourg)
• Jury : Président / Présidente : Yves Hansmann
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Dominique Leveque, Bernard Delbosc
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Eric Senneville, Jocelyne Caillon

Mots clés

Mots clés contrôlés

Staphylocoque doré

Métabolisme -- Effets des médicaments

Daptomycine

Pharmacocinétique

Linézolide

Antibiothérapie

Imagerie par résonance magnétique

Arthrite infectieuse

Thérapeutique

Endophtalmie

Mots clés libres

Linézolide

Daptomycine

Endophtalmie

Arthrite

IRM

Nanoparticule de fer

Linezolid

Daptomycin

Endophthalmitis

Arthritis

MRI

USPIO

Résumé

Staphylococcus aureus est une des espèces bactériennes les plus fréquemment responsable des cas d’endophtalmie et d’arthrite aiguës chez l’homme. Nous avons étudié la pharmacodynamie oculaire du linézolide et de la daptomycine, ainsi que leur toxicité, dans un modèle d’endophtalmie expérimentale chez le lapin. Il est apparu que seule une dose très élevée delinézolide administrée par voie intravitréenne (30mg/0,1mL) présentait une efficacité bactérioclinique. Aucune altération de la fonction visuelle n’a été mise en évidence. La dose intravitréenne efficace de daptomycine (1mg/0,1mL) était quant à elle responsable d’une altération significative de l’intégrité fonctionnelle de la rétine. Enfin, la pharmacodynamie de ces deux antibiotiques dans le compartiment oculaire présentait des différences significatives avec les autres sites tissulaires d’infection étudiés à ce jour. Dans la deuxième partie de nos travaux nous nous sommes intéressés à une nouvelle technique d’IRM, associée à des particules d’USPIOs (Ultrasmall SuperParamagnetic Iron Oxide). Nous avons montré que cette techniqued’imagerie permettait d’une part la mise en évidence de l’infiltration des macrophages dans la synoviale infectée, et, d’autre part, la visualisation de la guérison de l’articulation, contrairement à l’imagerie conventionnelle à base de chélates de gadolinium. Cette technique innovante offre donc une nouvelle dimension à l’imagerie ostéo-articulaire grâce à une mise en évidence in vivo plus spécifique des phénomènes pathologiques.

Staphylococcus aureus (S. aureus) is a frequent cause of acute endophthalmitis and arthritis in humans. In the first part, we investigated the ocular pharmacodynamics and safety of two recently approved antistaphylcoccal antibiotics, linezolid and daptomycin. Only a very high intravitreal dose of linezolid (30 mg / 0.1 mL) showed a bactericidal and clinical efficacy. Suchintraocular concentrations appeared to be safe for the retinal function, and linezolide could be considered as a promising therapeutic alternative. The effective intravitreal dose of daptomycin (1 mg / 0.1 mL) was responsible for a significant impairment of the functional integrity of the retina. Finally, the ocular pharmacodynamics of these two antibiotics showed special features in comparison with the one of other types of tissue infection. In a second part, we evaluated a newimaging method in experimental infectious arthritis, by using MRI enhanced by ultrasmall superparamagnetic iron oxide (USPIO). We first showed this method can depict the macrophage infiltration in infected synovium, and secondly it can demonstrate resolution of joint infection, in contrast to conventional MRI performed by gadolinium chelates. This in vivo non invasive imaging method therefore presents a new dimension in musculoskeletal imaging by accurately helping monitor bacterial joint infection.