Conception, synthèse et vectorisation d'inhibiteurs potentiels de la protéine bactérienne TonB

Conception, synthesis and vectorization of potential inhibitors of the bacterial protein TonB

• Auteur / Autrice : Bénédicte Pesset
• Direction : Gaëtan L.A. Mislin
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie organique
• Date : Soutenance le 27/09/2012
• Etablissement(s) : Strasbourg
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Biotechnologie et signalisation cellulaire (Strasbourg ; 2011-....)
• Jury : Président / Présidente : Michel Rohmer
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Pascal Sonnet, Isabelle Michaud-Soret

Mots clés

Mots clés contrôlés

Résonance plasmonique de surface

Complexes récepteur-ligand

biosynthèse

Inhibiteurs

Protéines bactériennes

Bactéries Gram négatives

Antibiothérapie

Chimie bioorganique

Mots clés libres

Bioterrorisme

Antibiotique

TonB

Inhibiteurs d’interaction protéine-protéine

Peptides

Isoindole

Triazine

Résonance plasmonique de surface

Pyochéline

Stratégie du Cheval de Troie

Bioterrorism

Antibiotics

TonB

Protein-protein interaction inhibitors

Peptides

Isoindole

Triazine

Surface plasmon resonance

Pyochelin

Trojan horse strategy

Résumé

La multiplication des résistances aux antibiothérapies actuelles et l’utilisation potentielle de bactéries pathogènes dans le cadre d’attentats bioterroristes rendent nécessaire la recherche de nouvelles cibles biologiques et la découverte de nouvelles stratégies antibiotiques. Dans ce contexte, les mécanismes d’assimilation du fer chez les bactéries à Gram négatif sont des cibles particulièrement prometteuses. Le fer est en effet un élément essentiel à la vie, mais peu biodisponible. Les bactéries ont donc développé des mécanismes efficaces pour subvenir à leurs besoins en fer. Ces mécanismes de transport nécessitent un apport d’énergie fourni par une machinerie bactérienne complexe, la machinerie TonB. La protéine TonB, qui joue un rôle central dans le fonctionnement de cette machinerie, est la cible de notre approche. Nous souhaitons séquestrer cette protéine dans le périplasme grâce à des composés peptidiques fonctionnalisés par des hétérocycles de type isoindole ou 1,2,4-triazine. La conception et la synthèse de ces molécules sont présentées dans ce manuscrit, ainsi que leurs perspectives de vectorisation en utilisant une stratégie dite du ''cheval de Troie''. Notre contribution à la mise au point d’un test d’affinité in vitro est également abordée.

The increasing resistances to the current antibiotherapies, and the potential use of pathogenic bacteria as biological weapons led us to the absolute necessity of discovering new biological targets and new antibiotic strategies. In this context, iron uptake pathways of Gram negative bacteria are promising targets. Indeed, iron is an essential nutrient, but it has a low bioavailability. Bacteria have developed efficient iron uptake pathways in order to proliferate. Iron is transported in the bacterial cell by specific outer membrane transporters and thanks to the energy provided by a complex molecular machinery, called TonB. The TonB protein, which is the keystone of this machinery, is a key target for the development of new antibiotics. We would like to sequester this protein in the periplasm thanks to molecules constituted of a peptidic moiety and a heterocyclic moiety such as isoindole or 1,2,4-triazine. The conception and the synthesis of these compounds are presented in this document, as well as their possibilities to be vectorized using a “Trojan Horse” strategy. Our contribution to the development of an in vitro test of affinity is presented as well.