Kinase MSK1 et bronchiolite oblitérante

Kinase MSK1 and obliterative bronchiolitis

• Auteur / Autrice : Simona Nemska
• Direction : Nelly Frossard
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Pharmacologie-pharmacocinétique
• Date : Soutenance le 11/09/2012
• Etablissement(s) : Strasbourg
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire d'innovation thérapeutique (Strasbourg ; 2009-....)
• Jury : Président / Présidente : Dominique Israël-Biet
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Romain Kessler, Jean-Luc Galzi
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Antoine Magnan, Vincent Lagente

Mots clés

Mots clés contrôlés

Sérine / thréonine kinases

Immunologie

Bronchiolite oblitérante

Transplantation

Poumon

Immunologie de transplantation

Mots clés libres

Transplantation pulmonaire

Bronchiolite oblitérante

Kinase MSK1

Transplantation hétérotopique de trachée

Vascularisation

Criblage

Inhibiteurs

Obliterative bronchiolitis

MSK1 kinase

Heterotopic tracheal transplantation

Vascularization

Screening

Inhibitors

Résumé

La bronchiolite oblitérante (BO) est la principale cause de décès à long terme après transplantation pulmonaire. La BO se manifeste par une diminution des capacités respiratoires liée à l’obstruction des petites voies aériennes par un tissu inflammatoire et fibroprolifératif. Dans cette thèse nous avons étudié l’hypothèse de l’implication de la kinase nucléaire MSK1 dans la BO. Nous avons utilisé la transplantation hétérotopique de trachée comme modèle murin de BO. La pertinence du choix de ce modèle a été confirmée par l’étude de la re-vascularisation fonctionnelle de la greffe après transplantation. Dans ce modèle nous avons montré une augmentation de l’expression et de l’activité de MSK1 pendant le développement de la BO. Le traitement des souris transplantées avec des inhibiteurs pharmacologiques de MSK1 a permis d’inhiber l’inflammation et la fibroprolifération, montrant le rôle de MSK1 dans la BO. Nous avons également mis en place un essai de criblage utilisant la technologie HTRF pour rechercher de nouveaux inhibiteurs de MSK1. Les résultats décrits dans cette thèse, montrent que la kinase MSK1 est une potentielle cible thérapeutique pour combattre la BO.

Obliterative bronchiolitis (OB) is the chronic rejection after lung transplantation and is the main cause for late death post-transplantation. OB is characterized by decrease of the pulmonary function caused by obstruction of the small airways by inflammatory and fibroproliferative tissue. We studied the hypothesis of the implication of the nuclear kinase MSK1 in the OB. The relevance of the model was demonstrated by showing the rapid functional re-vascularization of the graft. In this model the allograft, shows an increased MSK1 expression and activity. We therefore treated mice with pharmacological inhibitors of the MSK1 activity and we demonstrated an inhibition of the inflammation and the fibroproliferation during OB. We next set up an enzymatic assay using the heterogeneous time-resolved fluorescence, to proceed for a screening for new MSK1 inhibitors. In summary, this study proposed MSK1 as potential therapeutic target to combat OB.