Développement et automatisation de la synthèse de nouveaux groupements prosthétiques pour le radiomarquage au fluor-18 de macromolécules

• Auteur / Autrice : Thomas Priem
• Direction : Pierre-Yves Renard
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie organique
• Date : Soutenance en 2012
• Etablissement(s) : Rouen
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale normande de chimie (Caen)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Chimie organique, bioorganique : réactivité et analyse (Mont-Saint-Aignan, Seine-Maritime2000-....)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Fluor

Fluorescence

Tomographie par émission

Résumé

La Tomographie par Emission de Positons s’est imposée comme l'une des techniques d’imagerie moléculaire les plus efficaces pour la visualisation et la compréhension de cibles et/ou phénomènes biologiques. En effet, son excellente sensibilité et les perturbations structurales minimes apportée au composés radio-marqués suite à l’introduction d’un radio-isotope, font que cette technique est potentiellement applicable à tous types de cibles. Par exemple, dans le cas de substrats sensibles, tels que des peptides ou protéines, l’introduction dans des conditions douces du radio-isotope est réalisée via l'emploi de groupements prosthétiques. L’intérêt que suscite cette technique s’est notamment traduit par la création de traceurs bi-modaux associant la TEP à d’autres techniques d’imagerie complémentaires. Au cours de cette thèse, de nouveaux groupements prosthétiques à base d’unités sultones ont été synthétisés. Les propriétés avantageuses des sultones ont pu être exploitées pour la mise au point de radio-synthèses automatisées de ces groupements prosthétiques. Ces derniers ont alors pu être appliqués au radio-marquage d’un peptide d’intérêt. Nos efforts de recherche se sont ensuite concentrés sur la synthèse de fluorophores fluorés. Nous avons notamment développé une méthode générale pour le radio-marquage, mais également l’hydrosolubilisation, de fluorophores aminés au moyen d’une réaction d’acylation efficace. Cette nouvelle stratégie a été appliquée à la préparation d’une cyanine radio-fluorée dont les propriétés spectrales en font un bon candidat pour des applications in vivo.

Positron Emission Tomography has emerged as a major technique of molecular imaging for the visualization and understanding of biological targets or phenomena. Indeed, thanks to its excellent sensitivity and the minor structural modifications of the radio-labeled compounds following introduction of the selected radio-isotope, there is almost no limitation in terms of targeted substrates. For example, in the case of sensitive substrates such as peptides or proteins, which are increasingly proposed as biological targets, the introduction of the radio-isotope under mild conditions is ensured by means of a prosthetic group. As a proof of its interest, PET has now been combined with other imaging techniques, such as fluorescent optical imaging or MRI, to build bimodal sensors. This growing area represents a breakthrough in the field of molecular imaging. During this PhD work, new prosthetic groups based on sultones units were synthesized. The advantageous properties of sultones have been used for the automated radio-syntheses of these prosthetic groups, which could be applied to the radio-labeling of a bio-relevant peptide. Our research interests then focused on the synthesis of fluorinated organic fluorophores, as preliminary work for the preparation of bimodal sensors. We especially designed a general way to radio-label and water-solubilize amino-based fluorophores through an efficient acylation reaction involving a previously-designed prosthetic group. This new strategy was applied for the preparation of a radio-fluorinated cyanine whose spectral properties are suitable for in vivo application.