Déterminisme de la maladie d'Alzheimer : expression du gène APP et recherche de nouveaux gènes causaux par séquençage d'exomes

• Auteur / Autrice : Cyril Pottier
• Direction : Dominique Campion
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie
• Date : Soutenance en 2012
• Etablissement(s) : Rouen
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Normande de biologie intégrative, santé, environnement (Mont-Saint-Aignan, Seine-Maritime)
• Jury : Président / Présidente : Marie-Claude Potier
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Dominique Hannequin

Mots clés

Mots clés contrôlés

Génétique

Acides nucléiques

Protéine amyloïde bêta

Alzheimer, Maladie d'

Résumé

La maladie d’Alzheimer (MA) est une maladie neurodégénérative affectant plus de 800000 personnes en France. La majorité des cas sont des formes sporadiques associées à des facteurs de risque, dont le principal est l’allèle ε4 de l’Apolipoprotéine E. Une minorité de cas est caractérisée par une transmission autosomique dominante et un début précoce (ADEOAD). L’identification de mutations dans les gènes APP, PSEN1 et PSEN2 a permis de comprendre les mécanismes physiopathologiques de la MA et de définir l’hypothèse de la cascade amyloïde. Notre équipe ayant précédemment identifié des duplications du gène APP à l’origine d’ADEOAD, nous nous sommes demandés, dans le cadre de la MA sporadique, si une augmentation d’expression d’APP pouvait être responsables du développement de la maladie. Nous avons montré par RT-PCR multiplexe fluorescente que les individus atteints de formes sporadiques de MA ne présentent pas d’augmentation de l’expression d’APP par rapport à des individus cognitivement sains, contrairement à des individus présentant une duplication d’APP. Dans le cadre des formes ADEOAD, nous avons recherché de nouvelles causes génétiques potentiellement causales chez des patients sans mutation ou duplication dans les gènes connus. Nous avons réalisé un séquençage d’exomes chez 14 ADEOAD, que nous avons analysé en utilisant une stratégie de récurrence. Cela nous a permis d’identifier des mutations dans le gène SORL1 comme potentiellement responsables d’ADEOAD. Enfin, nous nous sommes intéressés à une maladie neuropsychiatrique, la maladie de Fahr. Suite à l’identification d’une famille présentant une transmission autosomique dominante au sein du laboratoire, nous avons recherché les causes sous-jacentes à cette pathologie par séquençage d’exomes avec une stratégie intrafamiliale. Ainsi, nous avons mis en évidence une mutation au sein du gène PDGFRB potentiellement responsable de la pathologie.