Élaboration de nouveaux chélates pour l'alpha-radioimmunothérapie : influence de l'habillage du macrocycle porphyrinique sur la sélectivité plomb / bismuth

Development of new chelates for alpha-radioimmunotherapy : effect of porphyrin ligands functionalization on the lead / bizmuth selectivity

• Auteur / Autrice : Btissam Najjari
• Direction : Bernard Boitrel, Mohammed Lachkar
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie
• Date : Soutenance en 2012
• Etablissement(s) : Rennes 1 en cotutelle avec Université Sidi Mohamed Ben Abdallah (Fès, Maroc)
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la matière (Rennes1996-2016)
• Partenaire(s) de recherche : Autre partenaire : Université européenne de Bretagne (2007-2016)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Plomb

Bismuth

Résonance magnétique nucléaire

Allostérie

Porphyrines

Radioimmunothérapie

Résumé

Au cours de ce travail, nous avons développé des agents chélatants intéressants de type macrocycles porphyriniques à acides suspendus destinés à la complexation des radioisotopes α-émetteurs (²¹³Bi, ²¹²Pb/²¹²Bi) pour une application en alpha radioimmunothérapie, et spécialement en générateur ²¹²Pb/²¹²Bi in vivo. Ils sont capables de complexer le plomb et le bismuth avec une cinétique rapide et une nucléarité contrôlée. L'élaboration de chélates bifonctionnels et hydrosolubles basée sur ces structures optimisées a été décrite, les complexes obtenus présentent une bonne stabilité en milieu fortement acide ainsi qu'en milieu de culture cellulaire, sans toxicité intrinsèque. La chimie de coordination de bismuth est liée à celle du plomb : le ²⁰⁹Pb est un isotope fils de ²¹³Bi, il est inévitablement présent dans l'éluat du générateur, et le ²¹²Pb est l'isotope parent du ²¹²Bi, une transmétallation Pb→Bi avec ces chélates a été envisagée, elle consiste à une complexation compétitive entre les deux ions métalliques Pb(II) et Bi(III), cela révèle un effet inédit du plomb qui catalyse l'insertion du bismuth au sein de ces chélates porphyriniques par un mécanisme de transmétallation stéréocontrôlée. Ceci nous laisse entrevoir une synergie entre les radioisotopes parents et fils (²¹³Bi/²⁰⁹Pb) quant à leur complexation. Ce mémoire décrit également la première étude réussie d'incorporation de ²¹³Bi au sein du macrocycle porphyrinique, ainsi que la transposition des propriétés de coordination en milieu radioactif (cinétique, transmétallation Pb→Bi). Sur le plan fondamental, un nouveau mode de reconnaissance original du plomb et du bismuth qualifié de « hanging-atop » (HAT), a été mis en évidence conduisant à des systèmes hétérodinucléaires dérivés des porphyrines ditopiques via des processus allostériques. Ceci a révélé un mécanisme de translocation couplé à une transmétallation par laquelle ces systèmes ont ainsi été conçus.

This monograph describes the synthesis of a strapped porphyrin ligands bearing overhanging carboxylate groups for the complexation of α-emitter radioisotopes (²¹³Bi, ²¹²Pb/²¹²Bi) for target radioimmunotherapy application, especially with the “in vivo” generator ²¹²Pb/²¹²Bi. They are able to complex both lead and bismuth cations with fast kinetic and a controlled nuclearity. A bifunctional and a water-soluble porphyrin macrocyle based on these optimized structures have been synthesized. The resulting complexes exhibit a good stability under strongly acidic conditions and in cell culture medium without inherent toxicity. The coordination chemistry of bismuth is related to that of lead: 209Pb is a daughter isotope of 213Bi, it is inevitably present in the eluate from the generator, and ²¹²Pb is the parent isotope of ²¹²Bi. Transmetalation Pb →Bi approach was first considered, it consists to a competitive complexation between Pb(II) and Bi(III) cations, this reveals an original lead effect that catalyses the insertion of bismuth in these porphyrin chelates via a stereocontrolled transmetallation mechanism. An in situ synergy between the daughter and father isotope ²⁰⁹Pb/²¹³Bi is expected to boost the ²¹³Bi radiolabeling process. In this work, we describe also the first successful incorporation of α-emitter radioisotope ²¹³Bi into porphyrin chelates, as well as the transposition of coordination properties in a radioactive environment (kinetic transmetallation Pb → Bi). Theoretically, we have described the formation of a bimetallic porphyrin complexes based on an original so-called “hangin-atop” (HAT) coordination mode of lead(II) and bismuth(III) cations via an allosteric process. An unprecedented translocation-coupled transmetallation mechanism is at the origin the formation of these systems.