Rôle de la protéine ADAM12 dans la progression tumorale : implication dans la survie cellulaire et la transition épithélio-mésenchymateuse

The role of ADAM12 in tumor progression : implication in cell survival and epithelial-mesenchymal transition

• Auteur / Autrice : Anthony Leyme
• Direction : Nathalie Théret
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie
• Date : Soutenance en 2012
• Etablissement(s) : Rennes 1
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Vie-Agro-Santé (Rennes)
• Partenaire(s) de recherche : autre partenaire : Université européenne de Bretagne (2007-2016)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Cancer du sein

Cancer

Foie

Foie -- Maladies

Protéines ADAM

Résumé

L'implication de la protéine ADAM12 (A Disintegrin And Metalloprotease 12) dans la progression tumorale du carcinome hépatocellulaire a été confirmée dans de nombreux cancers, faisant d'ADAM12 une nouvelle cible d'intérêt. Lors de la fibrose hépatique humaine, le dépôt excessif de matrice extracellulaire est engendré par les cellules hépatiques étoilées activées surexprimant ADAM12. Nous avons mis en évidence un nouveau rôle d'ADAM12 dans l'adhésion et la survie ainsi qu'un rôle de protéine d'échafaudage des cellules hépatiques étoilées activées favorisant le processus fibrotique. ADAM12 articule la liaison des intégrines avec ILK et la cascade PI3-K pour augmenter le signal de survie/prolifération Akt/GSK-3. Une collaboration nous a permis de démontrer la dynamique d'internalisation endosomale d'ADAM12 par interaction avec la protéine Grb2 via la voie Enfin, nous avons montré qu'ADAM12 est exprimée au cours du processus de transition épithélio-mésenchymateuse induite par la cytokine TGF-β. Cette expression est corrélée avec l'apparition des marqueurs mésenchymateux dans une cohorte de tumeurs mammaires (n=79) et de lignées de cancers du sein (n=37). ADAM12 dans un modèle de lignée épithéliale mammaire induite au TGF-β est corrélée avec l'expression des marqueurs mésenchymateux et l'activation de la voie p38MAPK. Ces travaux supportent l'hypothèse qu'ADAM12 favorise l'activation de voies de signalisation induites lors de cancers. Ce rôle explique son implication potentielle dans la transition épithélio-mésenchymateuse par la coordination et l'amplification des voies de signalisation Smad-dépendantes et -indépendantes.

ADAM12 protein (A Disintegrin And Metalloprotease 12) has been implicated in hepatocellular carcinoma progression and has been confirmed in many other cancer, making it a new therapeutic target. During human liver fibrosis, a huge quantity of extracellular matrix is synthesized by activated hepatic stellate cells which overexpressed ADAM12. We have demonstrated a new ADAM12 function in adhesion, cell survival and a function of scaffolding protein in hepatic stellate cells increasing fibrotic development. ADAM12 increase the survival/proliferation Akt/GSK-3 pathway by linking integrin with ILK and PI3-K. Collaboration has identified the endosomal recycling of ADAM12 by clathrine dependent internalization and interaction with Grb2 protein. Finally, ADAM12 is expressed during epithelial-mesenchymal transition induced by TGF-β cytokine. This expression is correlated with mesenchymal markers expression in mammary tumors (n=79) and mammary cells lines (n=37). TGF-β treatment in a model of mammary epithelial cell line induces ADAM12 expression and demonstrates ADAM12 correlation with expression of mesenchymal markers and activation of p38MAPK pathway. These works highlight the important ADAM12 role in the induction of signaling pathways. This function explains is potential implies in epithelial-mesenchymal transition by coordination and amplification of Smad-dependent and –independent pathways.