Rôle de la thrombospondine-1 dans la migration, l’invasion et la dissémination métastatique dans les carcinomes prostatiques et mammaires

Role of the Thrombospondin 1 in Tumor Migration, Invasion and Metastatic Dissemination in Prostate Cancer and Breast Cancer

• Auteur / Autrice : Jessica Nakhlé
• Direction : Florence Cabon
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie cellulaire, biologie moléculaire et biochimie
• Date : Soutenance le 17/12/2012
• Etablissement(s) : Paris 11
• Ecole(s) doctorale(s) : Ecole doctorale Cancérologie : Biologie, Médecine, Santé (2000-2015 ; Le Kremlin-Bicêtre, Val-de-Marne)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de Recherche en Cancérologie de Toulouse (2011-....)
• Jury : Président / Présidente : Christian Auclair
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Florence Cabon, Christian Auclair, Andreas Bikfalvi, Jean-Jacques Feige, Catherine Muller
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Andreas Bikfalvi, Jean-Jacques Feige

Mots clés

Mots clés contrôlés

Néovascularisation pathologique

Métastase tumorale

Anoxie

Métastases

Néovascularisation

Mots clés libres

Angiogenèse

Hypoxie

Métastases

Angiogenesis

Hypoxia

Metastasis

Résumé

Les métastases représentent l’étape ultime de la progression tumorale. Les traitements inhibiteurs de l’angiogenèse offrent de nouvelles perspectives thérapeutiques, notamment pour les stades invasifs, mais cependant ils n’apportent qu’une prolongation modeste de la survie des patients. La faible réponse de certains types de cancers aux traitements ciblant l’angiogenèse tumorale, comme le carcinome de la prostate chez l’homme ou du sein chez la femme, est due au développement de résistances tumorales d’une part, et à l’accélération du processus métastatique mise en évidence par certaines études précliniques et cliniques d’autre part. L’objectif de ce travail de thèse a été d’étudier le rôle d’une protéine anti-angiogénique endogène, la thrombospondine 1 (TSP1), dans l’invasion et la dissémination métastatique dans le carcinome de la prostate et du sein. Notre laboratoire a montré que la densité microvasculaire est inversement corrélée à l’expression de la TSP1 dans les stades précoces de ces carcinomes. Cependant, cette corrélation est perdue aux stades avancés où l’expression de la TSP1 devient associée à un mauvais pronostic. Les travaux de ma thèse ont permis de montrer que la TSP1 stimule un ensemble de processus intervenant dans la progression tumorale, dont la migration et l’invasion cellulaires, l’extravasation et la dissémination métastatique. Nous avons aussi pu mettre en évidence que l’hypoxie induite par l’inhibition de l’angiogenèse est un activateur majeur de l’invasion et de la formation de métastases, que cette hypoxie soit produite par des molécules endogènes comme la TSP1 ou par des inhibiteurs pharmacologiques de ce processus. De plus, nous démontrons que la TSP1 est un facteur de mauvais pronostic puisque son expression est corrélée avec l’augmentation de l’invasion et de la rechute des patients atteints de cancers de la prostate androgéno-résistants. En conclusion, nos résultats suggèrent que l’expression de la TSP1 pourrait être un facteur prédictif de l’invasion et de l’occurrence de métastases, et que le ciblage de la TSP1 présente un fort potentiel thérapeutique pour bloquer à terme ces processus.

Prognosis is poor once tumors developed metastasis, and overall survival has been only modestly improved by the development of drugs inhibiting angiogenesis. The poor response of certain types of cancer to therapies that target tumor angiogenesis, including prostate and breast carcinomas, is due to the development of an evasion and to the acceleration of the metastatic process noted in some preclinical and clinical studies. The objective of this thesis was to study the role of an endogenous anti-angiogenic factor, thrombospondin 1 (TSP1), in the process of invasion and metastasis of prostate and breast carcinomas. Our laboratory has previously shown that microvessel density is inversely correlated with the expression of TSP1 in primary stages of breast and prostate carcinomas. However, this correlation is lost in advanced cancers, where TSP1 expression becomes associated with poor prognosis. We show that TSP1 stimulates a set of processes involved in tumor progression, including cell migration and invasion, extravasation and metastatic dissemination. We also demonstrate that hypoxia induced by an inhibition of angiogenesis resulting from the activity of endogenous or pharmacological molecules is a major activator of invasion and metastasis. In addition, we demonstrate that TSP1 is a poor prognostic factor since its expression is correlated with increased invasion and relapse in patients with androgen-resistant prostate cancer. In conclusion, our results suggest that the expression of TSP1 could be a predictor of invasion and metastasis occurrence, and that targeting TSP1 could be a great therapeutic potential to block these processes.