Influence du stroma et des cellules souches mésenchymateuses sur la dissémination et la résistance au traitement des carcinomes ovariens épithéliaux

Influence of the stroma and the mesenchymal stem cells on the epithelial ovarian cancer spreading and resistance to treatment

• Auteur / Autrice : Cyril Touboul
• Direction : Massoud Mirshahi
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie cellulaire et moléculaire
• Date : Soutenance le 21/11/2012
• Etablissement(s) : Paris 11
• Ecole(s) doctorale(s) : Ecole doctorale Cancérologie : Biologie, Médecine, Santé (2000-2015 ; Le Kremlin-Bicêtre, Val-de-Marne)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de recherche des Cordeliers (Paris ; 2007-....)
• Jury : Président / Présidente : Philippe Morice
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Massoud Mirshahi, Philippe Morice, Roman Rouzier, Charles Coutant, Denis Querleu, Jérémie Arash Rafii Tabrizi
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Roman Rouzier, Charles Coutant

Mots clés

Mots clés contrôlés

Tumeurs de l'ovaire

Métastases

Cellules stromales mésenchymateuses

Ovaire -- Tumeurs

Mots clés libres

Cancer de l’ovaire

Stroma

Cellule souche mésenchymateuse

Metastase

Chimiorésistance

Ovarian cancer

Stroma

Mesenchymal stem cells

Metastasis

Chemoresistance

Résumé

Le cancer épithélial de l’ovaire (EOC) a la particularité d’être diagnostiqué à un stade avancé chez 75% des patientes et de récidiver dans un grand nombre de cas malgré une bonne réponse initiale à la chimiothérapie, expliquant ainsi son pronostic sombre. Le rôle du microenvironnement tumoral semble être de premier plan dans le développement et la survie des cellules cancéreuses mais il existe encore peu de données concernant les cellules mésenchymateuses souches (MSC). Dans ce travail nous avons donc cherché à déterminer les mécanismes moléculaires entre les MSC et les cellules tumorales ovariennes. Dans la première partie de ce travail, nous avons mis en évidence l’émergence d’un profile pro-métastatique des cellules tumorales ovariennes après contact avec les MSC. Nous avons ensuite développé un modèle d’infiltration tumorale 3D révélant que les MSC augmentaient la dissémination tumorale ovarienne par la sécrétion d’IL6. Enfin nous avons démontré que les MSC étaient capables d’induire chez les cellules tumorales ovariennes un phénotype thermotolérant lié à la sécrétion CXCL12. Ces données vont donc toutes dans le même sens en démontrant les propriétés pro-tumorales des MSC et ouvrent de nouvelles perspectives de thérapies ciblant les interactions entre le stroma et la tumeur.

Patients with epithelial ovarian cancer (EOC) are diagnosed with advanced stage in 75% of cases and most of them will relapse despite a good primary response to chemotherapy, thus explaining the bad prognosis of EOC. While tumor microenvironment seems to play an important role for the development and survival of cancer cells, there is only few data regarding the mesenchymal stem cells (MSC) in EOC. In this work we therefore aimed at identifying the molecular determinant between MSC and ovarian cancer cells. In the first part of this work, we demonstrated that ovarian cancer cells acquired pro-metastatic profile upon contact with MSC. We then showed that MSC could enhance ovarian cancer cells infiltration through IL6 secretion in an amniochorionic membrane based 3D model. Finally we showed that MSC could protect ovarian cancer cells from hyperthermia through CXCL12 secretion. Taken together, our data are concordant to reveal the pro-tumoral properties of MSC. Cytokine inhibitors interrupting the cross-talk between OCC and MSC should now be tested as new therapies for EOC.