Développement d’une forme orale du fondaparinux

Development of an oral form of fondaparinux

• Auteur / Autrice : Bettina Ralay-Ranaivo
• Direction : Ruxandra Gref, Patrick Couvreur
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Pharmacotechnie et physico-chimie pharmaceutique
• Date : Soutenance le 13/12/2012
• Etablissement(s) : Paris 11
• Ecole(s) doctorale(s) : Ecole doctorale Innovation Thérapeutique : du Fondamental à l'Appliqué (Châtenay-Malabry, Haut-de-Seine ; 2000-2015)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut Galien Paris-Saclay (Châtenay-Malabry, Hauts-de-Seine ; 1998-....) - Physico-chimie, pharmacotechnie, biopharmacie
• Jury : Président / Présidente : Delphine Borgel
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Ruxandra Gref, Patrick Couvreur, Delphine Borgel, Christian Auclair, Philippe Maincent, Didier Desmaële, Robert Ducroc, Pierre-Emmanuel Marque
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Christian Auclair, Philippe Maincent

Mots clés

Mots clés contrôlés

Voie orale

Nanoparticules

Fondaparinux

Mots clés libres

Fondaparinux

Squalène

Liaison covalente

Interaction non covalente

Nanoparticules

Voie orale

Biodisponibilité

Fondaparinux

Squalene

Covalent linkage

Non-covalent interaction

Nanoparticles

Oral route

Bioavailability

Résumé

Le fondaparinux (Arixtra®), anticoagulant de la classe des pentasaccharides de synthèse, est le premier inhibiteur d'origine synthétique, spécifique et indirect du facteur Xa de la coagulation. Il résulte de la synthèse chimique de l'unité pentasaccharidique des héparines, capable de se lier à l'antithrombine, une protéine endogène, inhibitrice de la coagulation. Cependant, son utilisation reste limitée par son administration uniquement possible par voie parentérale.L'objectif de ce travail de thèse est de développer une forme orale du fondaparinux en l'associant à un dérivé squalénique. Le squalène, terpénoïde naturel précurseur de la synthèse du cholestérol, possède une très bonne absorption orale (supérieure à 60 %). Dans ce contexte, deux stratégies d'association ont été développées: la première consistant à associer par liaison covalente le fondaparinux à un dérivé squalénique selon le concept de la « squalénisation » et la deuxième à associer par interactions non covalentes le fondaparinux à un dérivé squalénique cationique.Les travaux expérimentaux ont montré que la première stratégie était délicate à mettre en œuvre en raison d'une part de la difficulté à synthétiser un bioconjugué fondaparinux-squalène et d'autre part de la perte de l'activité anticoagulante du fondaparinux. En raison de ces obstacles, le concept de la « squalénisation » n'est pas adapté à ce type de molécule active. En revanche, la deuxième stratégie s'est montrée très prometteuse. Elle a consisté à formuler des nanoparticules par association non covalente du fondaparinux, chargé négativement, à un dérivé squalénique cationique. Cette approche a permis de mettre en évidence l’excellente capacité d'auto-assemblage en milieu aqueux de ces deux composés, liée à l’établissement de deux types d’interactions, électrostatiques et hydrophobes (entre les molécules de squalène). L'absorption orale du fondaparinux a été considérablement augmentée grâce à ce nouveau système nanoparticulaire. Cette nouvelle approche à base de squalène a ainsi montré son efficacité dans l'amélioration de l'administration orale du fondaparinux et pourrait représenter un système thérapeutique potentiel dans le traitement des maladies thromboemboliques.

Since its introduction in the market in 2002, fondaparinux (Arixtra®) is a drug of choice in the anticoagulant therapy. Its structure corresponds to the heparin pentasaccharide sequence that mediates its interaction with the natural plasma inhibitor of coagulation, antithrombin. However, like heparin, its application is limited due its unique administration by parenteral route. The aim of this project is to develop an efficient oral delivery system for fondaparinux by association with a squalene derivative. Squalene, a natural precursor of cholesterol in sterol biosynthesis, is well-known for its excellent oral absorption (i.e. more than 60 %). In this context, two strategies were investigated. The first consisted in achieving a covalent coupling between fondaparinux and a squalene derivative according to the concept of “squalenoylation”. The second was to associate fondaparinux to a cationic squalenoyl derivative by non-covalent association.Experimental work showed that the first strategy was delicate to implement due to the difficulty to synthesize a fondaparinux-squalene bioconjugate and, the loss of the anticoagulant properties of fondaparinux. Because of these obstacles, the concept of "squalenoylation" was not suitable for this type of active molecule. In contrast, the second strategy has been very promising. It consisted in the formulation of a nanoparticulate delivery system by ion-pairing of fondaparinux and a cationic squalenoyl derivative. This approach permitted to highlight the self-assembly of these two compounds in water as monodisperse nanoparticles thanks to electrostatic and hydrophobic interactions. Furthermore, the oral absorption of fondaparinux was significantly increased with this new nanoparticulate system. This new squalene-based approach has shown its effectiveness in improving the oral administration of fondaparinux and could be a potential delivery system in the treatment of thromboembolic diseases.