Thèse soutenue

TRPM4, le canal cationique non-selective régule la fonction suppressive et la survie des lymphocytes T régulateurs Foxp3+ en régulant l'influx calcique
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Auteur / Autrice : Heng Yang
Direction : Roman KrzysiekFrançoise Bachelerie
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Immunologie
Date : Soutenance le 05/10/2012
Etablissement(s) : Paris 11
Ecole(s) doctorale(s) : Ecole doctorale Innovation Thérapeutique : du Fondamental à l'Appliqué (Châtenay-Malabry, Haut-de-Seine ; 2000-2015)
Jury : Président / Présidente : Pierre Galanaud
Examinateurs / Examinatrices : Roman Krzysiek, Françoise Bachelerie, Pierre Galanaud, Florence Velge-Roussel, Lucette Pelletier, Jean-Luc Perfettini, Ali Dalloul, Nabila Seddiki
Rapporteurs / Rapporteuses : Florence Velge-Roussel, Lucette Pelletier

Résumé

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TRPM4, un canal cationique non-sélective activé par le Ca2+ intracellulaire, est un acteur moléculaire important impliqué de la régulation du signal calcique et l’activation des lymphocytes T conventionnels mais son rôle dans la fonction des lymphocytes T régulateurs (Tregs Foxp3+) reste inconnu. Dans un modèle de souris transgéniques dans lequel le gène Trpm4 a été sélectivement invalidé dans la population des Tregs Foxp3+ (souris Foxp3(YFP)Cre+Trpm4flox/flox), nous avons démontré dans différents modèles in vivo d’inflammation aiguë et chronique que TRPM4 contrôle la fonction suppressive et la mort de ces cellules. Dans le modèle de fibrosarcome induit par le méthylcholanthrène (3-MCA) ou implanté (modèle MCA205), dans lequel le rôle des Tregs est documenté, l’absence de fonction de TRPM4 induit une diminution significative de l’incidence et de la croissance tumorale. Dans l’environnent inflammatoire chronique et hypoxique de ces tumeurs, l’expression de TRPM4 protège les Tregs infiltrant la tumeur de la mort cellulaire induit par l’ATP extracellulaire et stimule ainsi le développent et la progression tumorale. L’absence d’expression de TRPM4 dans les Tregs stimule la réponse anti-tumorale médiée par l’IFNg et induit la régression des tumeurs. En conclusion, en inhibant l’entrée de Ca2+ extracellulaire, TRPM4 régule négativement les fonctions suppressives des Tregs et protège ces cellules de la mort cellulaire induite par l’activation.