Conception et synthèse d'analogues pyrrolidiniques d'alcaloïdes de Lobelia comme ligands potentiels des récepteurs nicotiniques centraux à l'acétylcholine

Conception and synthesis of pyrrolidine analogues of Lobelia alkaloids as potential neuronal nicotinic acetylcholine receptors

• Auteur / Autrice : Zacharias Amara
• Direction : Delphine Joseph
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie organique
• Date : Soutenance le 09/07/2012
• Etablissement(s) : Paris 11
• Ecole(s) doctorale(s) : Ecole doctorale Innovation Thérapeutique : du Fondamental à l'Appliqué (Châtenay-Malabry, Haut-de-Seine ; 2000-2015)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Biomolécules : conception, isolement, synthèse (Châtenay-Malabry, Hauts-de-Seine ; 2002-....) - Molécules bioactives, conception, isolement et synthèse
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Delphine Joseph, Géraldine Masson, Erwan Poupon, Pierre-Jean Corringer
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Pierre Van de Weghe, Thierry Constantieux
• DOI : 10.70675/9d76df89ze555z4469za747z25ca5b573354

Mots clés

Mots clés contrôlés

Récepteurs nicotiniques

Lobeline

Désymétrisation (chimie)

Chimie des composés hétérocycliques

Oxazolidines

Mots clés libres

Aza-Michael

Rauhut-Currier

Oxazolidines chirales

Alcaloïdes de Lobelia

Aza-Michael

Rauhut-Currier

Chiral oxazolidines

Desymmetrization

Lobelia alkaloids

Nicotine

Neuronal nicotinic acetylcholine receptors (nAChRs

Résumé

Au cours de ce travail, nous nous sommes intéressés à développer des voies de synthèse convergentes et diastéréosélectives en vue de préparer des analogues pyrrolidiniques des alcaloïdes de Lobelia comme nouveaux ligands des récepteurs nicotiniques centraux à l’acétylcholine. Ainsi, nous avons mis au point une méthode « bidirectionnelle » basée sur des réactions de double aza-Michael et donnant accès à des pyrrolidines 2,5-disubstituées. Une étude de réactivité a également été mené afin d’améliorer la chimiosélectivité des différents processus réactionnels impliquant des réactions d’aza-Michael dans des séquences de cyclisation tandem. Dans un second temps, nous avons décrit une voie dite « d’élongation monodirectionnelle » permettant d’accéder à des 2,5-trans-pyrrolidines énantiopures. Enfin, la dernière partie de ce manuscrit aborde une étude prospective de réductions désymétrisantes pour la synthèse d’homologues pyrrolidiniques de la lobéline.

The present work has been dedicated to the development of convergent and diastereoselective routes for the preparation of pyrrolidine Lobelia alkaloid analogues as novel neuronal nicotinic receptors. We have settled a selective bidirectional strategy based on chain homologation by double olefination followed by aza-Michael reactions as a straightforward access to 2,5-cis-disubstituted pyrrolidines that was extended to the synthesis of 2,6-cis-piperidines. Additional studies have been carried out in order to drive chemoselectivities in the course of competitive tandem aza-Michael-induced ring closure reactions. In the same time, we also described a monodirectional route to access 2,5-trans-disubstituted pyrrolidines. The last part of this manuscript has been finally dedicated to a prospective reductive desymmetrization study for the rapid and enantioselective synthesis of pyrrolobeline homologues.