Synthèse et évaluation d’inhibiteurs du transport de l’iode dans la thyroïde

Synthesis and evaluation of iodide uptake inhibitors in thyroid gland

• Auteur / Autrice : Pierre Lacotte
• Direction : Yves Ambroise
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie
• Date : Soutenance le 18/12/2012
• Etablissement(s) : Paris 11
• Ecole(s) doctorale(s) : Ecole doctorale Chimie de Paris-Sud (Orsay, Essonne ; 2006-2015)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Service de Chimie Bio-Organique et de Marquage - Service de Chimie Bio-Organique et de Marquage
• Jury : Président / Présidente : Jean-Daniel Brion
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Yves Ambroise, Jean-Daniel Brion, Jean-Claude Florent, Sylviane Giorgi-Renault, Pascal George, Samir Z. Zard
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Jean-Claude Florent, Sylviane Giorgi-Renault

Mots clés

Mots clés contrôlés

Marquage par photoaffinité

Médicaments -- Relations structure-activité

Iode dans l'organisme

Mots clés libres

Iode

Relations structure-activité

Inhibiteur

Symporteur Na+/I

Dihydropyrimidinone

Tétrahydro-β-carboline

Photomarquage d’affinité

FRTL-5

Pharmacophore

Arsenic/cérium

Iodine

Structure-activity relationships

Inhibitor

Na+/I Symporter

Dihydropyrimidinone

Tetrahydro-β-carboline

Photoaffinity labeling

, FRTL-5

, pharmacophore

Arsenic/cerium

Résumé

L’objectif de ces travaux est de découvrir et de valoriser des petites molécules organiques inhibant l’influx de l’iode dans les cellules thyroïdiennes. Ces composés présentent en effet un double intérêt : à court terme, ils peuvent être dérivés en biosondes afin de mieux caractériser les protéines impliquées dans les mécanismes de transport d’iode par génétique chimique directe. A plus long terme, ces inhibiteurs représentent des candidats-médicaments potentiels pour le traitement de pathologies thyroïdiennes et/ou pour la protection de populations exposées aux radioisotopes de l’iode. Pour chacune des deux familles d’inhibiteurs considérées, nous avons donc tout d’abord synthétisé une chimiothèque d’une centaine d’analogues ; puis ces derniers ont été évalués biologiquement afin de fournir un ensemble de relations structure-activité. Par ailleurs, la configuration absolue des centres stéréogènes nécessaire à l’activité biologique a été déterminée : dans chacun des cas, une stéréochimie particulière est responsable du pouvoir inhibiteur des composés. A partir de ces informations, une dizaine d’analogues « de seconde génération » a été synthétisée dans chaque famille, en combinant plusieurs modifications structurales contribuant à l’activité biologique. Après évaluation biologique, neuf d’entre eux possèdent des IC50 < 6 nM et des propriétés physico-chimiques satisfaisantes pour des candidats-médicaments. Enfin, dans chaque famille, une biosonde photoactivable biotinylée a été synthétisée et utilisée en photomarquage d’affinité. Plusieurs protéines marquées spécifiquement ont été repérées, qui correspondraient à des protéines-cibles de chacun des inhibiteurs et dont l’identification reste à achever.

This work was intended to discover small organic molecules acting as iodide uptake inhibitors in thyroid cells. These compounds can indeed be derivatized into biochemical probes for further characterization of proteins involved in iodide transport mechanisms. On the long term, these inhibitors also appear as attractive drug candidates for treatment of thyroid pathologies or radioprotection against iodine isotopes. A similar strategy was adopted for both of the two inhibitor families. First, we synthesized a chemical library of around 100 analogues; we measured their IC50 against iodide uptake in FRTL-5 cells to get structure-activity relationships. Absolute configuration of stereogenic centers was also investigated, and a preferential stereochemistry was found to be responsible for activity. From this basis, around twenty « second-generation » analogues were synthesized by combining fragments contributing to biological activity. Biological evaluation indicated that nine were very potent inhibitors, with IC50 < 6 nM and satisfying physicochemical properties required for drug candidates. Finally, one photoactivatable biotinylated probe was developed in each family and used for photoaffinity labeling. Several specifically labeled proteins are still under identification and constitute new potential therapeutic targets.